特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)中最重要的亚型，其病因和发病机制不清，目前无有效治疗方法，预后差[1,2,3]。IPF的病理诊断一直是病理医师工作的难点。2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会发表了"IPF诊治循证指南"(简称国际共识)，再次强调IPF的明确诊断依赖于临床－影像－病理结合的诊断(clinico－radiologic－pathologic diagnosis, CRP诊断)，即多学科讨论的重要性[4,5]。国际共识对提高我国IPF的整体诊断水平起到了促进作用，但远不能适应中国的实情。一是我国病理医师普遍缺乏CRP诊断的经验[5]，二是病理诊断缺少可操作的规范。2016年中华医学会呼吸分会间质病学组组织制定了"IPF诊断和治疗中国专家共识"，主要从呼吸科医师的角度，讨论如何结合病理诊断和影像学表现进行IPF的诊断和治疗，并不完全适用于病理医师进行IPF的诊断。有鉴于此，为了提高IPF的诊断水平，本学组研究并制定了中国IPF的CRP诊断规范。
IPF是一种原因未明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，病理组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)[4]，目前缺少有效的治疗手段，预后差。IPF分为家族性(familial IPF)和散发性(sporadic IPF)两种类型，目前尚无明确的遗传学标志物检测用于区分这两种亚型[4]；前者发病率<5%、发病早且在家族中多发[6,7,8]。
是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以肺间质的慢性炎性改变和进行性的纤维化为病变特点[9,10]。在不明原因的间质性肺疾病中，IIP是其主要类型。
由纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，具有黏液基质的背景，位于肺间质，突向被覆呼吸上皮的腔面，纤维母细胞灶提示活动性肺纤维化[2,3,4,11,12,13]。
蜂窝影是影像学术语，指位于两肺胸膜下区的多发环状含气囊腔，壁厚约1～3 mm，直径多为3～10 mm，偶可达2.5 cm(图1)[14]，病理学上为间质和肺泡纤维化所导致的肺泡破坏和细支气管扩张所致，光镜下由大小不等的囊性纤维气腔构成，被覆细支气管上皮，即蜂窝变[2,3,4]。是肺泡结构改建的一种形式，多发生于间质性肺疾病晚期。
是弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage)的组织学表现，主要由富含纤维蛋白的水肿液和坏死的肺泡上皮凝固后形成红染膜样的物质，衬覆在肺泡腔的游离面，电镜下还可以见到散在的表面活性物质(图2)。见于多种肺疾病，如呼吸窘迫综合征、病毒性肺炎和急性间质性肺炎等急性肺损伤。
常是继发于肺内各种炎性病变后没能完全吸收而发生机化(肉质变)，在肺泡腔内可见由纤维母细胞组成的疏松的纤维息肉样组织，通过肺泡间孔到相邻肺泡腔，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺泡间隔显示慢性炎性病变(图3)。
(1)主要发生于50岁以上的成年人；(2)不明原因的干咳、呼吸困难、活动后气促等；(3)吸气相爆裂音，以双肺底部最为明显；(4)杵状指；(5)中至重度限制性通气功能障碍和/或弥散功能障碍；(6)血清自身免疫抗体和特殊病原体检查无异常发现；(7)对糖皮质激素反应差，预后差。
(1)病灶以双肺胸膜下，基底部为主；(2)网状阴影；(3)蜂窝影伴或不伴牵拉性支气管扩张；(4)不具备下面任何一项：病灶以中上肺为主；病灶以支气管周围为主；广泛的磨玻璃影(程度超过网状影，图4)；多量的小结节(两侧分布，上肺占优势)；不连续的囊腔(两侧多发，远离蜂窝肺区域)；弥漫性马赛克密度/空气潴留(两侧分布，3个或更多肺叶受累，图5)；支气管肺段/叶实变。
(1)病变呈斑片状分布，主要累及两肺胸膜下及肺实质，以双下肺为重；(2)不同时相的病变共存(新旧病变交杂分布)，病变间可见正常肺组织；(3)间质不同程度的慢性炎性改变和纤维化(胶原沉积的瘢痕灶)；(4)纤维母细胞灶；(5)蜂窝变[21]。
(1)通过临床提供的相关信息和胸部CT明确是间质性肺疾病；(2)通过既往史、现病史、实验室检查等排除自身免疫性疾病等导致的继发性肺病变；(3)病理形态学符合UIP，排除其他类型IIP和非IIP。
(1)提供详尽的病史[25]。既往病史：如结核病、胶原血管病等；接触史：无机和有机粉尘，电焊工，霉尘等；用药史：细胞毒药物等；吸烟史。(2)相关的实验室和肺功能检查[26,27]：病原菌培养：分枝杆菌、真菌和其他特殊致病菌；血常规检查：白细胞计数和分类，尤其注意嗜酸性粒细胞是否增高；血液免疫学检查：自身抗体，如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗核抗体谱(ENA多肽抗体谱和抗双链DNA抗体)、风湿系列(抗O、类风湿因子和C反应蛋白)、血清病原体抗体检测等；肺功能检查：包括肺通气功能和弥散功能。
主要是胸部CT，尤其是HRCT，显示双肺的弥漫性病变，有利于IIP的分型。
(1)对肺活检取材和标本的要求：要多点取材和一定的组织块大小[28,29,30]。①支气管镜肺活检和粗针穿刺肺活检(简称小活检)不能提供足够诊断UIP的材料，对UIP的诊断不适用[31]。小活检对排除肺肿瘤、明确结核和真菌等少数间质性肺疾病的诊断有帮助，可用于排除UIP的诊断。②电视辅助胸腔镜手术/小切口开胸肺活检能够提供足够大的材料进行UIP的病理诊断[32,33]；目前刚刚在我国启动的冷冻肺活检能够获得诊断UIP满意的材料，并且创伤小，是值得推广的取材方法。③纤维化终末期病变对IIP无诊断价值，注意选取具有炎性病变而纤维化轻的部位，甚至肉眼观察是接近正常的肺组织取材。④争取在一侧肺的不同肺叶取材，一般在病变程度不等的部位取材1～2块，深度1～2 cm(因为边缘肺常有蜂窝改变)，每块组织不小于1.0 cm×0.7 cm×0.5 cm，基本能满足病理诊断的需要[5,24,34]。⑤挤压的肺标本不利于固定和镜下观察，外科医师应尽量避免钳夹所致的标本损伤。⑥支气管肺泡灌洗液细胞学的价值：细胞计数和分类有助于排除非IPF的诊断，例如：嗜酸性粒细胞计数中超过20%时，需考虑嗜酸性粒细胞性肺疾病的可能性；淋巴细胞计数超过15%时，诊断UIP时应慎重，可能是非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、过敏性肺炎等其他间质性肺疾病[35]。(2)对标本的固定和病理取材的要求：①临床医师要将活检材料全部送检，病理医师要对送检的材料全部取材，以获得尽可能多的病变信息。如果组织标本周围有缝合的钢丝，取材时要仔细地将其剪断抽出(将吻合器剪出)，尽量减少组织的损伤，保留更多的组织。②标本要及时和充分的固定：活检标本离体后要马上放入3.7%中性甲醛液中固定，要保证标本浸泡在固定液中(可用纱布包裹浸泡)，尤其是对肺不张的标本通过注射器注射固定液的方法以保证组织充分的固定后再取材，固定时间一般不少于24 h。肺叶切除标本要切开固定。③取材要垂直胸膜、平行长径、间隔2～3 mm切片，全部包埋。
(1)组织学表现为UIP；(2)排除了其他间质性肺疾病(家庭或职业环境暴露相关间质性肺疾病、结缔组织疾病相关间质性肺疾病和药物毒性相关间质性肺疾病等)。
分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。(1)第一级，典型UIP(typical UIP)：满足以下4个条件(图6，图7)。明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝变；肺实质呈现斑片状纤维化；出现纤维母细胞灶；缺乏"不支持UIP诊断的特征(absence of features against a diagnosis of UIP)"(即无"非UIP的诊断依据")。(2)第二级，可能UIP(probable UIP)：满足以下条件中的3条或仅有蜂窝变并满足第3条(图8，图9)：明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝变；缺少斑片受累或纤维母细胞灶，但不能二者均无；缺乏"不支持UIP诊断的特征"。(3)第三级，疑似UIP(possible UIP pattern)：满足以下3个条件(图10，图11)。斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎性病变；缺乏典型UIP的其他标准；缺乏"不支持UIP诊断的特征"。(4)第四级，非UIP(not UIP)：满足以下任一条件(图12，图13)。透明膜形成；机化性肺炎；肉芽肿；远离蜂窝变区有明显炎性细胞浸润；显著的气道中心性病变；支持其他诊断的特征，如石棉小体等。
IPF患者在没有明确诱因下出现急性呼吸功能恶化被称为"IPF急性加重"，可以出现在病程的任何时间，也可以是IPF的首发表现，其诊断标准是[4,36,37,38,39]：(1)1个月内发生无法解释的呼吸困难加重；(2)低氧血症加重或气体交换功能严重受损；(3)新出现的肺泡浸润影；(4)无法用感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭解释；(5)组织学：在原来UIP病变的基础上，出现弥漫性肺泡损伤，少数在远离纤维化最重的区域表现为机化性肺炎。
混合亚型是指IPF伴有IIP的其他亚型在同一患者中共存，例如组织学上UIP伴有NSIP，一肺叶表现为NSIP，而另一肺叶表现为UIP。多种组织学形态共存，如来自同一肺叶的活检标本可能表现为UIP形态，而其他部位可能具有嗜酸细胞性肺炎、机化性肺炎、急性肺损伤伴纤维化和/或透明膜的特征。上述两种情况的处理方法：在对可能存在的亚型分别进行描述的基础上，尽可能依据临床、影像和病理所见最显著的表现来做出判断，通过多学科讨论后给出一个最可能的诊断，经过随访验证。如果有困难，则归于"未分类的间质性肺炎"。
为IIP的另一主要的亚型，与IPF的主要不同点[43,44,45,46]：(1)发病年龄较IPF低(26～73岁，平均52岁)；(2)对糖皮质激素有不同程度的反应，预后相对较好，纤维化型反应与IPF相近；(3)HRCT显示双肺对称性磨玻璃影，网状影伴牵拉性支气管或细支气管扩张，一般胸膜下无受累，且无蜂窝影；(4)病变时相一致，主要表现为间质的淋巴细胞和浆细胞的浸润及不同程度的纤维化，无蜂窝变，纤维母细胞灶少见(图14)。
IPF主要与UIP样纤维化型区别，鉴别点[47,48]：有养宠物或者过敏原接触史；胸部CT典型的表现是双侧肺出现上叶分布为主的小叶中心结节及斑片状浸润影，马赛克征及空气潴留，早期无蜂窝肺；部分出现类上皮结节，极少见或缺乏蜂窝变。
主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、肉芽肿性血管炎(granulomatosis with polyangiitis)等[21]，这些疾病肺部损伤都可以表现为UIP的形态，与IPF的主要鉴别点[49,50]：(1)有相应的肺外症状和体征，如关节和肌肉不适、肾脏损害等；(2)实验室检查有相应的自身免疫抗体异常；(3)糖皮质激素或者细胞毒药物治疗有效；(4)组织学可以表现为UIP、NSIP、淋巴细胞性间质性肺炎和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)；(5)常常是一种混合亚型的表现存在。
石棉肺早期病理可以表现为UIP样形态，主要鉴别点：有长期吸入石棉粉尘的接触史；组织学可以查见石棉小体。
1．诊断前要充分熟悉病史和临床资料。
2．影像学对病理诊断有重要的辅助价值，切忌不看胸部CT即做UIP、甚至是IPF的诊断报告。
3．多点取材和一定的组织块大小是做出病理学诊断的保证。
4．注意随访和排除继发性UIP。对50岁以下的女性患者，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，应高度怀疑结缔组织病。建议常规行自身免疫抗体血清学检查，随访过程中需经常复查，一旦发现异常则应及时修正诊断。
5．构建多学科诊断模式和日常运行机制，加强病理医师和临床医师之间的沟通对完善病理诊断至关重要。
专家组成员(按单位名称汉语拼音字母顺序排列)：重庆医科大学临床病理诊断中心(李娴)；福建医科大学附属第一医院病理科(张声)；复旦大学附属中山医院病理科(卢韶华)；广州呼吸疾病研究所病理科(顾莹莹)；广州医科大学附属第一医院放射科(邓宇)；贵州医科大学附属医院病理科(杨文秀)；哈尔滨医科大学附属第二医院病理科(韩桂萍)；空军军医大学西京医院病理科(闫庆国)；兰州大学基础医学院病理学研究所(张煦)；南昌大学附属第一医院病理科(王珊珊)；南京大学医学院附属鼓楼医院病理科(孟凡青)；山西大医院病理科(李丽)；天津胸科医院病理科(徐美林)；同济大学附属上海肺科医院呼吸科(李惠萍)；同济大学附属同济医院病理科(易祥华)，呼吸科(邱忠民)，影像科(郑少强)；西安交通大学第一附属医院病理科(张冠军)；浙江大学附属第一医院病理科(任国平)；中国医科大学病理学系(王恩华); 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科(冯瑞娥)，呼吸科(徐作军)；中日友好医院病理科(笪冀平)
志谢 朱旭友医师和张龙技师完成了部分图片的摄制
