中国食管鳞癌癌前状态及癌前病变诊治策略专家共识
中华消化内镜杂志, 2020,37(12) : 853-867. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20200928-00807

食管癌是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，病理类型包括鳞状细胞癌(鳞癌)和腺癌等。2018年全球食管癌发病率居所有恶性肿瘤第7位，死亡率居第6位。我国是食管癌发病率、死亡率相当高的国家之一，2018年我国食管癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别居第5位和第4位，我国新发病例和死亡病例分别占全球总数的53.7%和55.7%[1]。食管癌的发病模式在不同国家、地区之间差异显著：东亚高发地区病理类型以鳞癌为主，我国约90%的食管癌病理类型为鳞癌；而欧美等相对低发区病理类型则以腺癌为主[2]。

食管癌的预后很大程度上取决于确诊时的临床分期，早期食管癌经微创治疗五年生存率可达90%以上，而中晚期食管癌经手术、放疗和化疗后五年生存率仍不足30%[3,4]。食管癌存在长达5～10年的癌前状态、癌前病变及早期癌阶段，这为筛查和防治工作提供了重要窗口期。美国胃肠病学会[5]、英国胃肠病协会[6]、我国国家消化系统疾病临床医学研究中心均已就食管腺癌癌前病变、癌前状态(巴雷特食管)的诊治和监视制定了指南和共识意见[7]。但对于我国高发的食管鳞癌，其癌前状态及癌前病变的定义、诊断、随访和治疗等关键问题尚未达成共识。

2020年，国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)牵头组织消化病、消化内镜、病理学等领域专家讨论，充分参考国内外研究和专家共识[8,9]，提出和规范了我国食管癌前状态和病变的诊治和随访策略，以期对该类疾病的防控发挥指导作用，进而实现对食管癌的早期阻断和干预。本共识采用国际通行的Delphi方法达成相关推荐陈述，临床证据质量的评估采用GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)系统[10]，分为高、中、低和很低4个等级，推荐等级分为强和弱。共识意见投票由参与讨论的多学科专家完成，表决意见按照对共识意见的同意程度分成5级：①完全同意；②部分同意；③视情况而定；④部分反对；⑤完全反对。表决意见①＋②占比>80%的陈述条目属于达成共识，共识水平即①＋②占比。本共识内容分为食管癌前状态和癌前病变的定义、诊断、随访和治疗3个部分，共21条陈述建议(表1)。

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表1

中国食管鳞癌癌前病变及癌前状态处理策略专家共识陈述汇总

表1

中国食管鳞癌癌前病变及癌前状态处理策略专家共识陈述汇总

推荐陈述
一、定义
1.贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤、食管白斑、食管乳头状瘤、食管憩室和弥漫性掌跖角皮症是食管鳞癌的癌前状态，我国大部分食管鳞癌并非在目前已知的癌前状态基础上发生。
2.食管鳞状上皮内瘤变是食管鳞癌的癌前病变。
二、诊断
3.单独使用白光内镜诊断早期食管鳞癌及癌前病变灵敏度不高，易造成漏诊。
4.内镜下卢戈染色联合异常区域靶向活检是目前诊断早期食管鳞癌及癌前病变的标准方法。
5.组织病理学是诊断食管上皮内瘤变的金标准。
6.推荐采用巴黎分型描述早期食管鳞癌及癌前病变内镜下形态。
7.卢戈染色分级、"粉色征"和"银色征"有助于区分食管鳞状上皮病变性质和级别。
8.电子染色内镜联合异常区域靶向活检可有效诊断食管鳞状上皮HGIN及癌变，但诊断LGIN灵敏度不及卢戈染色。
9.电子染色联合放大内镜观察IPCL形态可用于评估鳞状上皮癌前病变的级别及癌的浸润深度，推荐采用日本食道协会分型或井上分型。
三、随访和治疗
10.食管鳞癌癌前状态及癌前病变的内镜随访应使用卢戈染色或电子染色。
11.贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤者发病10年后，食管白斑、食管憩室检出后，弥漫性掌跖角皮症患者30岁后均应考虑每1～3年进行1次上消化道内镜检查。
12.食管乳头状瘤、长期存在或形态有变化的食管白斑应行内镜下切除治疗。
13.病灶活检病理学显示鳞状上皮LGIN，但内镜下有高级别病变表现，或合并病理学升级危险因素者可行内镜下整块切除，未行切除者应3～6个月内复查内镜并重新活检。
14.病灶靶向活检病理学显示鳞状上皮LGIN，不存在高级别病变表现或病理学升级危险因素者，推荐每1～2年1次上消化道内镜检查并进行靶向活检。
15.病灶活检病理学显示鳞状上皮HGIN，且EUS/CT评估无黏膜下浸润和淋巴结转移内镜/影像表现者，推荐内镜下整块切除。
16.食管黏膜内鳞癌及癌前病变内镜下切除应首选ESD，病灶直径<15 mm评估可一次整块切除者也可采用EMR。
17.内镜下分片黏膜切除术和多环套扎黏膜切除术可作为不能开展ESD的机构切除食管大直径(>20 mm)癌前病变的备选方法。
18.超过食管周径3/4的病灶行内镜切除术后应积极预防食管狭窄，推荐预防性球囊扩张、内镜下局部注射糖皮质激素或口服糖皮质激素。
19.内镜下射频消融术可有效治疗平坦型食管上皮内瘤变和部分局限于黏膜固有层以内的鳞癌，因病灶过长、近环周等原因难以整块切除或患者不耐受内镜切除术时可考虑应用。
20.因无法获得术后样本对病灶进行确切病理学分期诊断，应用内镜下非切除技术治疗早期食管鳞癌及癌前病变应更加谨慎。
21.早期食管鳞癌及癌前病变内镜治疗后第1年每3～6个月应复查上消化道内镜，若无明显异常，第2年开始可每年进行1次内镜随访。随访时应注意避免漏诊咽部病变。

注：HGIN，高级别上皮内瘤变；LGIN，低级别上皮内瘤变；IPCL，上皮乳头内毛细血管袢；EUS，内镜超声检查术；ESD，内镜黏膜下剥离术；EMR，内镜黏膜切除术

一、定义

癌前状态属临床概念，是指本身不是肿瘤性病变、但会使恶性肿瘤患病风险增加的疾病或临床状态。癌前病变属组织病理学概念，是指相应的病理变化比正常组织或其他病理改变更易发生癌变。上皮内瘤变是各种上皮来源肿瘤的癌前病变，与异型增生(dysplasia)是同义词，是指基底膜以上上皮的一种非浸润性肿瘤性改变，其在细胞形态学和细胞排列方式上较正常组织有明显的异型性，在遗传学上也存在基因克隆性改变，在生物学行为上具有潜在的侵袭性[11]。世界卫生组织(WHO)肿瘤组织学分类(2000年第3版)将上皮内瘤变的概念引入胃肠道癌前病变和早期癌的诊断，拟代替异型增生等名词。低级别上皮内瘤变(1ow-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)相当于轻度和中度异型增生，高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)则相当于重度异型增生和原位癌[12]。本共识的推荐陈述中统一采用WHO推荐的LGIN和HGIN，但所列证据中相关术语以原文为准。

[陈述1]贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤、食管白斑、食管乳头状瘤、食管憩室和弥漫性掌跖角皮症是食管鳞癌的癌前状态，我国大部分食管鳞癌并非在目前已知的癌前状态基础上发生。(中等质量，强推荐，共识水平：92.2%)

贲门失弛缓症是以食管正常蠕动波消失、下段括约肌舒张障碍和食物滞留为特征的少见食管动力性疾病[13]。因长期食物滞留、细菌过度生长和亚硝胺生成增加等因素，文献报道贲门失弛缓症患者食管癌(特别是食管鳞癌)的发病率显著增加[14]。一项荟萃分析纳入40项研究、11 978例贲门失弛缓症患者，结果显示食管鳞癌发病率为2.6%，发病风险是全球平均风险人群的10～50倍，诊断食管鳞癌的平均时间为吞咽困难症状出现后22.2年或治疗后(括约肌切开术或球囊扩张术)11.5年，癌变部位集中在食管中段(40%)和下段(42%)[15]。

腐蚀性食管损伤多始于儿童时期误服强酸、强碱等腐蚀性液体，因腐蚀性液体直接损伤、瘢痕形成、食物残留等因素作用，食管鳞癌发病风险是平均风险人群的1 000～3 000倍[16,17]。一项文献分析纳入118例腐蚀性食管损伤基础上发生的食管癌，发现其中115例有强碱摄入史，仅3例有强酸摄入史，因此强碱可能比其他腐蚀性液体更易导致食管鳞状上皮癌变[18]。腐蚀性食管炎癌变时间一般在摄入腐蚀性液体后10～40年，最常见的部位是中段食管瘢痕形成处[19]。有研究报道腐蚀性食管损伤基础上发生的食管癌预后较一般食管鳞癌好，中晚期癌经外科手术切除或姑息治疗后五年生存率可达52%，推测原因可能与瘤周纤维组织在一定程度上限制肿瘤浸润及转移有关[20]。

食管白斑是存在于食管黏膜的白色斑块状改变，其病理学本质为食管复层鳞状上皮表皮化生和过度角化[21]。国内外文献报道的食管白斑内镜检出率差异较大，较低的<1%[21,22,23]，最高的达14.8%[24]。目前对食管白斑自然病程及临床转归的研究仍不充分，国内外学者对是否将其纳入癌前状态范畴仍存在争议。陈梁萍等[24]报道的213例食管白斑活检病理结果显示3例(1.4%)存在鳞状上皮内瘤变。Singhi等[25]报道18例食管白斑中3例(16.7%)存在相邻区域的鳞状上皮HGIN或癌变。Taggart等[26]研究显示，37例病理结果显示的食管鳞状上皮过度角化中，7例(19%)合并异型增生，17例(47%)与既往或现存食管鳞癌相关。基于上述证据，本共识将食管白斑归入食管鳞癌癌前状态。

食管乳头状瘤(esophageal papilloma，EP)是发生于食管黏膜鳞状上皮的良性肿瘤[27]，其上消化道内镜检出率0.01%～0.45%[28,29,30]，病因可能与人乳头状瘤病毒感染相关。EP是否为食管癌前病变存在争议，基于国外近年研究数据，本共识将其归入癌前状态，但其癌变率不高。d’Huart等[30]报道了78例EP，其中2例存在LGIN，1例进展为食管鳞癌(癌变率1.3%)。Cho等[31]报道了1例EP进展为原位鳞癌，并在内镜下成功根治性切除。何明等[32]报道了1例EP癌变，行外科手术切除。

食管憩室是指食管壁的一层或全层局限性膨出，形成与食管腔相通的囊袋，根据发生的部位可分为：咽食管憩室、食管中段憩室和膈上憩室[33]。由于食物残留、物理刺激和慢性憩室炎等因素，食管憩室有一定癌变率。根据国内外文献报道，咽食管憩室癌变率为0.3%～7%，食管中段憩室癌变率1.8%，膈上憩室癌变率0.6%[34]。

弥漫性掌跖角皮症又称胼胝症(tylosis)，是一种以掌跖皮肤过度角化为特征的少见常染色体显性遗传病，其致病位点位于17q25，患者生命周期中患食管鳞癌的比例可达40%～95%[16,17]。

虽然贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤、食管白斑、乳头状瘤、憩室和弥漫性掌跖角皮症均可视作食管鳞癌癌前状态，但上述疾病均属少见病或罕见病，即使在我国食管鳞癌高发地区检出率也并无明显增高，对人群预防、筛查工作意义有限[35]。

[陈述2]食管鳞状上皮内瘤变是食管鳞癌的癌前病变。(高质量，强推荐，共识水平：96.1%)

食管鳞癌由鳞状上皮内瘤变进展而来，组织病理学证实的鳞状上皮内瘤变无论何种程度，患食管鳞癌风险均显著增加。我国学者等对河南省林州地区682例受试者的队列研究结果显示，在13.5年的随访中，正常食管鳞状上皮以及鳞状上皮轻、中、重度异型增生癌变率分别为8%、24%、50%和74%，与正常鳞状上皮相比，轻度(RR＝2.9；95%CI：1.6～5.2)、中度(RR＝9.8；95%CI：5.3～18.3)、重度(RR＝28.3；95%CI：15.3～52.3)异型增生者食管鳞癌发病风险均显著增加，重度异型增生(HGIN)者癌变风险显著高于轻、中度异型增生(LGIN)者[36,37]。我国食管鳞癌高发区河南林州、河北磁县和山东肥城21 111名居民8.5年的随访数据结果显示，重度异型增生/原位癌、中度异型增生和轻度异型增生者食管鳞癌累积发病率分别为15.5%、4.5%和1.4%，与病理活检正常者相比HR值分别为55.78(95%CI：29.78～104.49)、15.18(95%CI：8.98～25.66)和4.55(95%CI：2.82～7.34)[38]。经大规模人群研究证实，筛查发现并处理食管癌癌前病变可降低食管癌的人群发病率[39]。

二、诊断

[陈述3]单独使用白光内镜诊断早期食管鳞癌及癌前病变灵敏度不高，易造成漏诊。(中等质量，强推荐，共识水平：92.2%)

常规白光内镜检查是诊断食管黏膜疾病的基础。早期食管鳞癌及癌前病变(食管鳞状上皮内瘤变)在白光内镜下可有如下表现：(1)黏膜颜色改变：可为斑片状黏膜发红或发白，边界欠清晰；(2)黏膜形态改变：呈微隆起或凹陷，部分完全平坦，黏膜表面粗糙，可伴有糜烂或结节样改变；(3)血管纹理改变：黏膜下血管模糊或消失[8,9]。相比于进展期病变，鳞状上皮内瘤变及早期食管癌在白光内镜下改变常不明显，甚至难以发现，因此易造成漏诊。据研究报道，在食管鳞癌高危人群筛查中常规白光内镜对早期食管鳞癌及癌前病变诊断灵敏度为55.2%～66.7%[40,41,42,43,44,45,46]，即约40%的早期病变可能在白光内镜下漏诊。

[陈述4]内镜下卢戈染色联合异常区域靶向活检是目前诊断早期食管鳞癌及癌前病变的标准方法。(高质量，强推荐，共识水平：96.1%)

[陈述5]组织病理学是诊断食管上皮内瘤变的金标准。(中等质量，强推荐，共识水平：94.1%)

食管鳞状上皮细胞内含有大量糖原，遇碘后呈现棕褐色。内镜下卢戈染色(Lugol chromoendoscopy，LCE)即通过内镜活检孔道或喷洒管以1.2%～2.5%的卢戈染液对食管黏膜进行均匀喷洒[9,47]，异型增生或癌变的鳞状上皮由于细胞内糖原含量减少或消失，呈现出淡染或不染色区，与正常染色黏膜形成鲜明对比，进而可对不染或淡染区进行靶向活检[48]。研究显示，LCE诊断浅表食管鳞癌及癌前病变的灵敏度可达92%～100%，但由于炎性病变也能表现为淡染区，因此特异度有所降低，为37%～82%[40,41,42,45,48,49,50]。LCE操作简便，花费低廉，染色后可疑区域显示直观，适用于食管鳞癌高发地区、高危人群的内镜筛查，辅助白光或光学染色内镜下可疑区域的诊断及内镜下切除术边界定位。但LCE可能引起受检者胸骨后烧灼感及食管痉挛，且不适用于碘过敏及甲亢患者。据研究报道，采用2.5%硫代硫酸钠溶液或2%维生素C溶液内镜下喷洒可有效中和碘单质，减少卢戈染液的刺激症状。

组织病理学是诊断食管上皮内瘤变的金标准，瘤变的细胞形态、大小、结构和细胞核等出现异型性，异型细胞局限在上皮层1/2以内的为LGIN，范围超过上皮层1/2但未突破基底膜的为HGIN[8]。LGIN及HGIN的判定带有一定主观性，存在观察者内和观察者间差异，巴雷特食管相关病理学研究报道，2位病理医师阅片能增加LGIN和HGIN诊断的可靠性[6,51]。活检较深或块数较多可能会导致病灶纤维化或边界不清，影响后续的内镜下治疗，但对食管鳞癌目前尚无明确的研究结果。

[陈述6]推荐采用巴黎分型描述早期食管鳞癌及癌前病变内镜下形态。(中等质量，强推荐，共识水平：100.0%)

根据早期食管鳞癌巴黎分型，隆起超过1.2 mm(活检钳单个钳片厚度)的病灶归为0-Ⅰ型(隆起型)，凹陷超过0.5 mm的病灶归为0-Ⅲ型(凹陷型)，介于0-Ⅰ型与0-Ⅲ型之间的病灶为0-Ⅱ型(平坦型)。0-Ⅱ型又可进一步划分为0-Ⅱa(浅表隆起)、0-Ⅱb(完全平坦)和0-Ⅱc(浅表凹陷)3型[52]。根据日本多中心研究报道，食管鳞状上皮0-Ⅰ型、0-Ⅱa型、0-Ⅱb型、0-Ⅱc型和0-Ⅲ型病变存在黏膜下侵犯的比例分别为79%、48%、15%、27%和84%[53]。因此巴黎分型可用于初步评估病变浸润深度及内镜下可切除性，0-Ⅱb型病变内镜下根治性切除可能性最高；0-Ⅰ和0-Ⅲ型病灶大多数存在黏膜下侵犯而不适宜内镜下切除；0-Ⅱa和0-Ⅱc型病灶合并黏膜下侵犯比例并不低，需结合微血管形态、超声内镜、增强CT等检查结果综合评估。

[陈述7]卢戈染色分级、"粉色征"和"银色征"有助于区分食管鳞状上皮病变性质和级别。(中等质量，强推荐，共识水平：100.0%)

王贵齐等[54]将卢戈染色内镜下食管黏膜染色情况分为4组：(1)阴性，正常染为棕色；(2)Ⅲ级，不着色区颜色较淡且边界不清；(3)Ⅱ级，不着色区颜色淡，但不着色区边界清楚；(4)Ⅰ级，不着色区明显且边界清楚，病变有隆起或凹陷感。在河北磁县和河南林州3 164例高危人群的内镜普查中，100%食管鳞癌碘染色为Ⅰ或Ⅱ级，91.3%HGIN染色为Ⅰ或Ⅱ级，而LGIN中73.3%染色为Ⅱ级或Ⅲ级。上述分级对于HGIN与LGIN的区分效果已得到多个国内研究证实，报道显示83.0%～88.9%的HGIN碘染色分级Ⅰ级，66.0%-87.2%的LGIN分级为Ⅱ或Ⅲ级[54,55,56,57]。但上述黏膜染色分级方法存在一定主观性，目前尚无研究评价其观察者间差异。

食管早期鳞癌及上皮内瘤变在LCE下均可表现为浅染或不染区，但卢戈染液喷洒1～3 min后，HGIN和癌变部位原有不染区可转为粉红色，称为"粉色征"。"粉色征"在窄带光成像(narrow band imaging，NBI)模式下观察可被强化，呈闪亮的银色，称为"银色征"或"亮银征"[9]。利用粉色征或银色征来判断鳞状上皮HGIN和癌变的敏感度和特异度分别可达80.5%～91.9%%和94.0%～95%[41,58]。Zheng等[59]探讨了碘染后观察粉色征的时机，结果显示"1 min内出现粉色征"诊断HGIN及癌变的灵敏度和特异度分别为90.2%和82.3%，诊断效能优于以2 min作为时间节点。

LCE下黏膜染色分级、"粉色征"和"银色征"均有助于区分食管鳞状上皮病变性质和级别，对靶向活检具有指导意义，即不染区明显且边界清楚，病变有隆起或凹陷感，"粉色征"和"银色征"阳性的区域提示病变级别较高，应予优先、精准靶向活检。LCE内镜报告中除描述不染/淡染区数目、位置、大小等内容外，应对黏膜染色分级情况、有无"粉色征"和"银色征"等加以报告。

[陈述8]电子染色内镜联合异常区域靶向活检可有效诊断食管鳞状上皮HGIN及癌变，但诊断LGIN灵敏度不及卢戈染色。(中等质量，强推荐，共识水平：94.1%)

NBI、蓝光成像(blue laser imaging，BLI)、光学增强(optical enhancement，OE)、聚谱成像(Spectral Focused Imaging，SFI)和光电复合染色成像技术(Versatile Intelligent Staining Technology，VIST)等均为内镜光学染色技术，利用与血红蛋白吸收峰值波段相近的窄带光增强浅表血管和黏膜的对比度，使部分白光内镜下难以发现的病灶在电子染色模式下得以清晰显示[60]。早期食管癌及癌前病变在NBI和BLI模式下可表现为褐色区域，与正常区域形成鲜明对比。多项研究已证实，在高危人群筛查中NBI诊断食管早期鳞癌及癌前病变灵敏度显著高于白光内镜。一项基于12项研究的荟萃分析结果显示，与目前的标准方法(LCE)相比，NBI诊断食管鳞状上皮HGIN及癌变的灵敏度相近(88%比92%，P>0.05)，特异度更高(88%比82%，P<0.05)[61]。但对于诊断LGIN而言，NBI灵敏度不及LCE，即部分在LCE下呈淡染/不染的LGIN病灶在NBI下无明显"褐色区域"，在NBI联合放大内镜下也无明显背景着色(background coloration，BC)和上皮乳头内毛细血管袢(intra-epithelial papillary capillary loop，IPCL)形态异常。据国内研究报道，21.3%～42.6%LGIN病灶在非放大NBI下不呈现"褐色区域"改变，6.4%～23.4%LGIN病灶在NBI放大内镜下呈现正常IPCL形态(井上分型Ⅰ型)，而少有病灶在LCE下呈正常着色[55,56,57]。BLI采用白光联合窄带激光，因此亮度更佳，可在远景下对病灶黏膜和血管形态实现清晰观察。经初步临床验证，BLI诊断HGIN/早期食管鳞癌的灵敏度与LCE和NBI相近，特异度与NBI相近，但诊断LGIN灵敏度不及LCE[62]。

[陈述9]电子染色联合放大内镜观察IPCL形态可用于评估鳞状上皮癌前病变的级别及癌的浸润深度，推荐采用日本食道协会分型或井上分型。(中等质量，强推荐，共识水平：98.0%)

IPCL形态变化与食管炎症、上皮内瘤变或癌变相关，电子染色联合放大内镜可清晰显示IPCL的细微改变。井上晴洋对IPCL形态分型如下：Ⅰ型，形态规则，代表正常鳞状上皮黏膜；Ⅱ型，出现扩张和(或)延长表现，多为炎症性改变，也可见于LGIN；Ⅲ型，血管形态有轻微改变，常见于LGIN或慢性炎症；Ⅳ型，出现扩张、迂曲、管径粗细不均或形态不规则改变中的2种或3种，常见于HGIN；Ⅴ1型，同时出现扩张、迂曲、管径粗细不均和形态不规则4种改变，提示食管癌局限于M1层(上皮层)；Ⅴ2型，在Ⅴ1型病变的基础上出现血管延长，原血管袢结构尚完整，提示M2层癌(固有层)；Ⅴ3型，IPCL不规则并伴有血管袢结构的部分破坏，见于M3层(黏膜肌层)或SM1层(未超过M3层200 μm的黏膜下层)癌；Ⅴn型，出现增粗明显的新生肿瘤血管，原血管袢结构完全破坏，见于SM2层或更深层的食管鳞癌[63]。

井上IPCL分型及后来提出的"有马分型"均较为复杂[64]，为便于临床应用，日本食道协会(Japanese esophageal society，JES)将两种分型结合起来，制定了简单易行的新分型——JES分型[65]。该分型将IPCL分为A型和B型，A型为正常形态的或出现≤3种异常形态改变的IPCL，提示正常上皮、炎症或上皮内瘤变，相当于井上分型Ⅰ～Ⅳ型。B型IPCL则出现4种异常改变，提示癌变，相当于井上分型的Ⅴ型。B型IPCL又可进一步分成B1、B2和B3型，B1型为扩张、迂曲、粗细不均、形态不一的袢状血管，提示M1或M2层癌；B2型为不成袢的异常血管，提示M3或SM1层癌；B3型为高度扩张，粗大、不规则的血管(直径为B2血管的3倍)，提示SM2或更深层癌。JES分型还借鉴了有马分型中的无血管区(avascular area，AVA)概念，根据AVA的大小，可将其分为小AVA(直径≤0.5 mm)，提示浸润至M1～M2层；中AVA(直径>0.5～3 mm)，提示浸润至M3～SM1层；大AVA(直径>3 mm)，提示浸润至SM2层或更深[66]。此外，仅由B1型血管构成的AVA，无论大小，均提示浸润至M1～M2层。见表2。

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表2

早期食管鳞癌及癌前病变染色及放大内镜下表现及临床意义

表2

早期食管鳞癌及癌前病变染色及放大内镜下表现及临床意义

井上分型 JES分型 IPCL形态 LCE 非放大NBI 病理 处理
Ⅰ A 着色 - 正常上皮 -
Ⅱ A Ⅲ级 - 炎症，少数LGIN -
Ⅲ A Ⅱ-Ⅲ级 褐色区 LGIN 随访为主
Ⅳ A Ⅰ-Ⅱ级 褐色区 HGIN ESD或整块EMR
Ⅴ1 B1 Ⅰ级 褐色区 M1癌(原位癌) ESD或整块EMR
Ⅴ2 B1 Ⅰ级 褐色区 M2癌 ESD或整块EMR
Ⅴ3 B2 Ⅰ级 褐色区 M3～SM1癌 多学科评估，ESD/EMR相对适应证
Ⅴn B3 Ⅰ级 褐色区 深于SM2癌 手术、放化疗为主的综合治疗

注：JES，日本食道协会；IPCL，上皮乳头内毛细血管袢；LCE，内镜下卢戈染色；NBI，窄带光成像；LGIN，低级别上皮内瘤变；HGIN，高级别上皮内瘤变；ESD，内镜黏膜下剥离术；EMR，内镜黏膜切除术

放大内镜下IPCL分型也是判断浅表食管鳞癌浸润深度的重要标志，JES分型的优势在于方便临床应用，B1、B2和B3型血管分别直接对应内镜切除术的绝对适应证、相对适应证和禁忌证。内镜-病理对照研究显示，B1(或Ⅴ1、Ⅴ2)型血管诊断M1～M2层病变灵敏度达71.4%～97.5%、特异度达72.9%～100%、阳性预测值达85.7%～100%；不同研究报道B2(或Ⅴ3)型血管对M3～SM1层病变的诊断准确性差异较大，灵敏度为58.7%～94.4%、特异度为73.1%～96.2%，但阳性预测值普遍偏低，为42.3%～75.0%；B3(或Ⅴn)型血管诊断深于SM2病变灵敏度较低(36.4%～75.0%)，但特异度、阳性预测值均较高，分别为97.3%～100%、74%～100%[66,67,68,69,70,71]。

鳞状上皮LGIN的处理以随访为主，HGIN则建议内镜下切除，因此除判断癌变区域的浸润深度外，评估癌前病变的级别也是内镜检查的重要任务。JES分型中的A型血管包含正常鳞状上皮、炎症、LGIN和部分HGIN，未从IPCL分型上作明显区分，而井上分型可部分弥补上述局限性[63]。Kaga等[72]报道，10例IPCL Ⅲ型病灶中8例未见癌前病变，2例为LGIN；10例IPCL Ⅳ型病灶中1例未见癌前病变，4例为LGIN，5例为HGIN。王烜等[56]报道，89.4%(42/47)的鳞状上皮LGIN为IPCL Ⅱ或Ⅲ型，92.9%(52/56)的HGIN为IPCL Ⅳ或Ⅴ型。张月明等[55]报道，59.6%(28/47)的鳞状上皮LGIN为Ⅱ或Ⅲ型IPCL、23.4%(11/47)为Ⅰ型IPCL，而83.0%(39/47)的HGIN为IPCL Ⅳ或Ⅴ型。

三、随访和治疗

[陈述10]食管鳞癌癌前状态及癌前病变的内镜随访应使用卢戈或电子染色内镜。(低质量，强推荐，共识水平：98.0%)

[陈述11]贲门失弛缓症、食管腐蚀性损伤者发病10年后，食管白斑、食管憩室检出后，弥漫性掌跖角皮症患者30岁后均应考虑每1～3年进行1次上消化道内镜检查。(低质量，弱推荐，共识水平：92.2%)

根据国外研究报道，贲门失弛缓症患者食管癌大部分发生在疾病确诊10～15年后或症状出现20～25年后[16]。虽然贲门失弛缓症患者食管鳞癌发病风险较一般人群高出数十倍，但总体发病率仍然不高，目前尚无充分证据显示食管癌筛查能为贲门失弛缓症患者带来生存获益[73]。Leeuwenburgh等[74]对荷兰448例贲门失弛缓症患者进行了平均9.6年的随访，期间共诊断食管癌15例(3.3%)，诊断平均时间为贲门失弛缓确诊后11年或症状出现后24年。虽然患者均每3年接受1次内镜检查，但诊断的15例食管癌中仅5例有机会接受手术，2例术后实现长期生存。美国消化内镜学会(American Society of Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)上消化道癌前状态监视指南指出，对于贲门失弛缓症患者，可考虑症状出现15年后开始内镜监视[17]。目前我国尚无研究报道贲门失弛缓症患者食管癌的发病规律，考虑我国食管鳞癌发病率远高于欧美国家，本共识建议贲门失弛缓症症状出现10年后可考虑每1～3年1次高质量上消化道内镜随访。

腐蚀性食管损伤(尤其是碱化学烧伤)患者食管鳞癌发病风险高出一般人群1 000～3 000倍，食管癌大部分发生在食管损伤后10～40年，且预后好于一般食管鳞癌[16]。ASGE指南建议在食管损伤后15～20年开始内镜监视，频率不超过1～3年1次。考虑我国食管鳞癌发病率远高于欧美国家[17]，本共识建议腐蚀性食管损伤发生10年后可考虑每1～3年1次高质量上消化道内镜随访。

食管白斑、食管憩室发病率均有癌变潜能，本共识建议检出后每1～3年进行1次内镜随访。弥漫性掌跖角皮症患者生命周期中患食管鳞癌可能性达40%～95%，平均发病年龄45岁，部分患者30余岁即死于食管鳞癌[16]，因此ASGE指南和本共识均推荐该病患者30岁后应开始每3年1次的上消化道内镜随访[17]，本共识建议该病患者30岁后每1～3年进行1次内镜随访。

[陈述12]食管乳头状瘤、长期存在或形态有变化的食管白斑应行内镜下切除治疗。(很低质量，弱推荐，共识水平：84.3%)

EP虽然癌变率较低，但内镜下摘除/切除不仅能防止恶变，也能在一定程度上起到消除胸骨后不适症状、明确病变性质的作用[27]，因此推荐对EP进行内镜下摘除/切除。对于瘤体直径<5 mm的EP，可采用活检钳一次性摘除；若直径>5 mm，则可采用内镜下黏膜切除术、热凝固术等[27,28]。食管白斑若持续存在或形态有变化，可考虑行内镜黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术[24,75,76,77,78]。

[陈述13]病灶活检病理学显示鳞状上皮LGIN，但内镜下有高级别病变表现，或合并病理学升级危险因素者可行内镜下整块切除，未行切除者应3～6个月内复查内镜并重新活检。(低质量，强推荐，共识水平：100.0%)

[陈述14]病灶靶向活检病理学显示鳞状上皮LGIN，不存在高级别病变表现或病理学升级危险因素者，推荐每1～2年1次上消化道内镜检查并进行靶向活检。(低质量，强推荐，共识水平：94.1%)

内镜下黏膜活检术只能钳取少量组织进行病理学诊断，病灶其他部位可能存在更高级别病变，因此存在取样误差和低估病理学诊断的风险。Pimentel-Nunes等[79]对195例胃部病灶内镜切除术前活检与术后病理进行了对照，结果显示有33%的病例术后病理等级提高。韩国的一项研究纳入了1 850例胃部内镜切除标本，术后标本与活检结果的不一致率达到32%[80]。一项荟萃分析显示胃部内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)术后有25%的LGIN升级为HGIN，甚至有7%升级为早癌[81]。因此，如果病灶在内镜下表现为碘染色Ⅰ级、粉色征或银色征阳性，放大内镜下显示B型IPCL、存在明显背景着色或AVA等高级别病变表现，即使活检病理学显示LGIN仍应考虑内镜下诊断和治疗性切除。

张松等[82]回顾性分析了85例ESD术前活检诊断为食管LGIN的患者，术后病理学显示：45例(52.9%)发生病理学升级，其中升级至HGIN有38例、早癌有7例。多因素分析显示，黏膜表面发红及结节样改变是术后病理学升级的独立危险因素。朱肖男等[83]纳入了148例ESD术前活检诊断为食管LGIN的患者，77例(52.03%)发生病理学升级，病变黏膜发红及病变纵径≥3 cm是病理学升级的独立危险因素。因接近1/2的食管鳞状上皮LGIN术后发生病理学升级，病灶黏膜表面发红、结节样改变和纵径≥3 cm者也可考虑内镜下诊断及治疗性切除。存在前述内镜下高级别病变表现及病理学升级危险因素的病灶如不行内镜下切除，应在3～6个月内复查内镜并重新活检。

流行病学研究显示，食管鳞状上皮LGIN患者癌变风险较一般人群显著增高。来自河南林州76例鳞状上皮LGIN的患者在13.5年的随访中有18人进展为食管癌(23.7%)，是该地区正常人群风险的2.9倍[36]。磁县随访数据显示，LGIN人群癌变率为251.71人/(10万人·年)，是正常人群3.69倍，中位癌变时间38个月[84]。因此，对LGIN的内镜随访是必要的，本共识推荐每1～2年1次。LGIN具有进展-消退双向发展倾向，目前对其病理学转归、随访频率和风险分层的研究仍不充分。朱林林等[85]对201处LGIN的随访研究结果显示，随访中58.2%的病变达到病理逆转(包括24.9%的病变完全消失)，其中原病变最大径≤1cm者占60.7%；28.9%病变病理结局无变化，仍为LGIN；12.9%(26例)进展为高级别上皮内瘤变或浸润性癌，其中最大径>1 cm者占73.1%。基于有限证据及既往专家共识，本共识建议LGIN病变直径>1 cm或合并食管鳞癌危险因素(高发地区居住、高龄、热烫饮食、吸烟、饮酒、腌制食品摄入多等)者1年进行1次内镜随访，其余患者可2年进行1次内镜随访。

[陈述15]病灶活检病理学显示鳞状上皮HGIN，且EUS/CT评估无黏膜下浸润和淋巴结转移内镜/影像表现者，推荐内镜下整块切除。(高质量，强推荐，共识水平：100.0%)

[陈述16]食管黏膜内鳞癌及癌前病变内镜下切除应首选ESD，病灶直径<15 mm评估可一次整块切除者也可采用EMR。(高质量，强推荐，共识水平：96.1%)

[陈述17]内镜下分片黏膜切除术和多环套扎黏膜切除术可作为不能开展ESD的机构切除食管大直径(>20 mm)癌前病变的备选方法。(中等质量，弱推荐，共识水平：88.2%)

[陈述18]超过食管周径3/4的病灶行内镜切除术后应积极预防食管狭窄，推荐预防性球囊扩张、内镜下局部注射糖皮质激素或口服糖皮质激素。(高质量，强推荐，共识水平：100.0%)

与LGIN不同，HGIN生物学行为与早期癌类似，逆转或消退的可能性很小。1987年林州内镜普查病理学诊断的23例重度异形增生3.5年随访癌变率65%，13.5年随访癌变率75%，癌变风险是当地正常人群的28.3倍[35,36]。因此HGIN处理方式与早癌类似，应在行胸部增强CT或超声内镜检查排除深部浸润或淋巴结转移后行内镜下整块切除。

食管早期癌及癌前病变内镜下切除技术包括ESD、内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和多环套扎黏膜切除术(multiband mucosectomy，MBM)等[8,9]。ESD的最大优势在于，能对病灶(尤其是>20 mm)病灶实现整块切除，从而最大限度减少病灶残余，提高术后病理学分期诊断的准确性[86]。一项荟萃分析显示，食管鳞癌ESD整块切除率为95.1%，根治性切除率89.4%，出血、穿孔和狭窄发生率分别为2.1%、5.0%和11.6%[87]。另一项荟萃分析对ESD和EMR进行了比较，得出ESD对浅表性食管癌病灶的整块切除率、根治性切除率显著高于EMR，术后局部复发率显著低于EMR，手术操作时间显著长于EMR，而两种方法并发症发生率相似[88]。Ishihara等[89]报道，对于<15 mm食管浅表病灶，使用透明帽辅助EMR均可实现整块切除。因此小病灶评估可一次整块切除者也可选择EMR。

ESD为切除食管浅表病灶首选技术，但其操作难度较高、学习周期长，在我国部分食管癌高发地区仍未开展或普及。据文献报道，内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)和MBM也可实现对食管浅表病灶的分片式完全切除[90,91]，且手术时间短、技术难度低，短期随访未见局部复发，因此可作为不能开展ESD的机构切除食管大病灶(直径>20 mm)的备选方法。

狭窄是食管早期癌及癌前病变内镜切除术后最常见的不良事件。一项纳入15个研究的荟萃分析结果显示，食管鳞癌ESD术后狭窄总体发生率约为11.6%[87]；而病灶大于3/4食管周径者不采取预防措施狭窄发生率可达83.3%[92]。内镜下球囊扩张术、内镜下局部注射长效糖皮质激素及口服糖皮质激素是目前报道较多的食管狭窄预防措施。一项荟萃分析纳入7个研究，结果显示球囊扩张、局部或全身应用糖皮质激素等措施可降低食管ESD术后狭窄发生率[风险差值：-0.36(95%CI：-0.55～-0.18)]，并减少所需内镜球囊扩张治疗的次数[均数差值：-8.57(95%CI：-13.88～-3.25)][93]。食管早期癌及癌前病变内镜切除术后狭窄预防措施的具体陈述可参见《中国内镜黏膜下剥离术相关不良事件防治专家共识意见(2020年，无锡)》[94]。

[陈述19]内镜下射频消融术可有效治疗平坦型食管上皮内瘤变和部分局限于黏膜固有层以内的鳞癌，因病灶过长、近环周等原因难以整块切除或患者不耐受内镜切除术时可考虑应用。(中等质量，弱推荐，共识水平：90.2%)

[陈述20]因无法获得术后样本对病灶进行确切病理学分期诊断，应用内镜下非切除技术治疗早期食管鳞癌及癌前病变应更加谨慎。(低质量，强推荐，共识水平：100.0%)

内镜下射频消融术(endoscopic radiofrequency ablation，ERFA)是指在消化内镜直视下将不同类型射频消融电极贴敷于消化道平坦黏膜病变处，通过射频电流产生凝固坏死而消除病变的一种内镜微创治疗技术[95]。目前发现样本量最大的ERFA治疗浅表食管鳞癌报道纳入96例受试者(45例中度异型增生、42例重度异型增生、9例鳞癌)，接受1次或多次ERFA治疗后1年完全缓解率为84%，其中中度、重度异型增生和早癌患者的完全缓解率分别为98%、81%和67%，术后食管狭窄发生率21%[96]。Wang等[97]报道，对于常规ESD及EMR难以切除的鳞状上皮超长(>10 cm)或环周(>50%食管周径)病变，1次或多次ERFA治疗后85.7%的患者可达完全缓解，随访10个月内局部复发率0，且大部分患者(71.4%)未发生食管狭窄。张月明等[98]报道了33例ERFA治疗范围广泛(食管周径≥3/4周且长度> 3 cm)的0-Ⅱb型早期食管鳞癌及癌前病变，平均3.7次治疗后完全缓解率93.9%，术后狭窄发生率仅18.2%。对于早期食管鳞癌合并肝硬化食管静脉曲张者，ESD具有极大的出血风险，而ERFA具有可接受的疗效和安全性[99]。

相比于内镜下切除，ERFA操作难度低、治疗深度确定、术后狭窄发生率低，但其主要局限性在于治疗深度限于黏膜层，且不能获得整块病灶样本进行准确的病理学分期[100]。因活检采样的局限性，部分活检病理显示符合ERFA指征的病变可能存在更深部浸润。Jansen等[101]对17例内镜判断符合ERFA标准的食管平坦型病变行ESD术，术后病理显示6例(35%)存在深部浸润或淋巴血管侵犯，实际上不适宜ERFA治疗。Wang等[102]分析了6例食管早癌完全消融术后局部复发病例，复发病灶内镜切除病理学显示肿瘤病灶均存在黏膜下腺体累及。因此目前对于早期食管鳞癌及癌前病变，推荐在EUS、胸部增强CT检查排除进展期表现后首选ESD或EMR尝试将病灶整块切除，获得准确病理学分期并指导进一步治疗和随访。ERFA可尝试用于治疗内镜难以整块切除的平坦型长病变、环周病变，消除内镜切除后部分残余病灶，或并存食管静脉曲张的内镜切除高风险病灶。对于不能耐受内镜下切除或者其他原因放弃手术的患者，在充分沟通情况下可考虑ERFA[95]。

其他内镜非切除治疗技术包括光动力治疗和氩离子热凝固术治疗等，已有初步研究报道用于食管浅表鳞癌及癌前病变的治疗，但应用不及ERFA成熟，仍有待进一步研究提供更多证据支持。

[陈述21]早期食管鳞癌及癌前病变内镜治疗后第1年每3～6个月应复查上消化道内镜，若无明显异常，第2年开始可每年进行1次内镜随访。随访时应注意避免漏诊咽部病变。(低质量，强推荐，共识水平：100.0%)

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图1
食管鳞癌癌前病变及状态诊治策略流程图

注：LGIN，低级别上皮内瘤变；HGIN，高级别上皮内瘤变；M2层，黏膜固有层；EMR，内镜黏膜切除术；MBM，多环套扎黏膜切除术；ESD，内镜黏膜下剥离术；ERFA，内镜下射频消融术

图1
食管鳞癌癌前病变及状态诊治策略流程图

早期食管鳞癌及癌前病变内镜治疗后需警惕局部复发、异时性食管鳞癌/上皮内瘤变和第二原发肿瘤等，因此内镜复查随访至关重要[103]。荟萃分析结果显示，早期食管鳞癌ESD术后局部复发率0.3%，EMR术后局部复发率11.5%，大部分复发均在术后1年以内[87]。临床研究证实，病灶直径大(≥30 mm)、内镜下分片切除、多个卢戈液不染区为食管鳞癌内镜切除术后局部复发危险因素[104,105,106,107]。异时性食管癌指内镜治疗后远离原病灶瘢痕部位新检出的食管癌，食管鳞癌患者异时性食管鳞癌/癌前病变发生率可达10%～15%，并且可发病于任何时间[103]。异时性食管鳞癌/癌前病变的危险因素包括多个卢戈液不染区[108,109,110]、男性、吸烟、饮酒和红细胞体积增大(>106 fl)[111,112]。食管鳞癌患者第二原发肿瘤(胃癌、头颈部鳞癌和肺癌)发病风险增加[103]，有研究报道，第二原发肿瘤是无淋巴结转移食管癌患者根治性手术后的首位死因[113]。随访研究显示，食管鳞癌患者头颈部鳞癌患病率可达10%左右，其中咽癌最常见[114,115]，因此上消化道内镜检查时需特别注意咽喉部，避免漏诊第二原发肿瘤，必要时应建议耳鼻喉科随诊。研究显示，食管多个卢戈液不染区是并发头颈部第二原发肿瘤的独立危险因素[116,117]。

本共识推荐，早期食管鳞癌及癌前病变内镜治疗后第1年每3～6个月应复查上消化道内镜，若无明显异常，第2年开始可每年进行1次内镜随访。合并前述危险因素者应适当缩短随访间期。食管多个卢戈液不染区是局部复发、异时性食管鳞癌/癌前病变和头颈部第二原发肿瘤的共同危险因素，应密切随访并仔细观察，避免漏诊相应病变。

主要执笔者：高野、王洛伟、辛磊(海军军医大学第一附属医院消化内科)

参与制定共识专家(按姓氏拼音排序)：包郁(四川省肿瘤医院)、柴宁莉(解放军总医院第一医学中心)、陈颖(海军军医大学第一附属医院)、党彤(包头医学院第二附属医院)、冯缨(《中华消化杂志》编辑部)、冯志杰(河北医科大学第二医院)、高峰(新疆自治区人民医院)、戈之铮(上海仁济医院)、郭强(云南省第一人民医院)、韩树堂(江苏省中医院)、胡兵(四川大学华西医院)、李锐(苏州大学附属第一医院)、李修岭(河南省人民医院)、李汛(兰州大学第一医院)、李延青(山东大学齐鲁医院)、李增军(山东省肿瘤医院)、李兆申(海军军医大学第一附属医院)、林军(武汉大学中南医院)、令狐恩强(解放军总医院第一医学中心)、刘德良(中南大学湘雅二医院)、刘改芳(河北省人民医院)、刘梅(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、吕宾(浙江中医药大学附属第一医院)、吕农华(南昌大学第一附属医院)、马颖才(青海省人民医院)、梅浙川(重庆医科大学附属第二医院)、苗龙(兰州大学第一医院)、缪应雷(昆明医科大学第一附属医院)、彭贵勇(陆军军医大学西南医院)、任建林(厦门大学附属中山医院)、施宏(福建省肿瘤医院)、施瑞华(东南大学附属中大医院)、宋健(海南省肿瘤医院)、孙思予(中国医科大学附属盛京医院)、唐秀芬(哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院)、唐涌进(《中华消化内镜杂志》编辑部)、王邦茂(天津医科大学总医院)、王贵齐(中国医学科学院肿瘤医院)、王雯(解放军联勤保障部队第九○○医院)、王晓艳(中南大学湘雅三医院)、吴齐(北京大学肿瘤医院)、徐红(吉林大学第一医院)、许洪伟(山东省立医院)、许建明(安徽医科大学第一附属医院)、许树长(上海市同济医院/同济大学附属同济医院)、杨少奇(宁夏医科大学总医院)、游苏宁(中华医学会)、赵志峰(中国医科大学附属第四医院)、钟良(复旦大学附属华山医院)、周平红(复旦大学附属中山医院)、祝荫(南昌大学第一附属医院)、邹晓平(南京大学医学院附属鼓楼医院)

利益冲突

利益冲突　所有作者声明不存在利益冲突
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