肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗麻醉暨围术期管理专家共识(2022版)

中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会 中华医学会麻醉学分会肿瘤与麻醉学组
Tumor Anesthesia and Analgesia Committee of China Anti-cancer Association Oncology and Anesthesiology Group of Chinese Society of Anesthesiology
通信作者:缪长虹,复旦大学附属中山医院麻醉科 上海市围手术期应激与保护重点实验室,上海 200032,Email:miao.changhong@zs-hospital.sh.cn 李天佐,首都医科大学附属北京世纪坛医院,北京 100038,Email:trmzltz@126.com Corresponding authors: Miao Changhong, Department of Anesthesiology, Zhongshan Hospital Fudan University Shanghai Key Laboratory of Perioperative Stress and Protection, Shanghai 200032, China, Email: miao.changhong@zs-hospital.sh.cn; Li Tianzuo, Beijing Shijitan Hospital, Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100038, China, Email: trmzltz@126.com

肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(CRS-HIPEC)综合治疗已经被证明是腹膜表面恶性肿瘤的一种有效治疗方案,为结直肠、卵巢、阑尾、胃源性腹膜腔播散癌、腹膜假性粘液瘤、腹膜原发性肿瘤(如腹膜恶性间皮瘤)提供了良好的疗效[1]。目前许多中心都在进行CRS-HIPEC,尽管现有报告中的大多数患者属于ASA分级Ⅰ或Ⅱ级,但由于手术的复杂性,患者在围术期会经历显著的血流动力学、呼吸和代谢变化,并发症发生率高达51%[2],这需要麻醉医生围术期密切关注,及时干预。高质量的围术期麻醉管理不仅可以减少并发症发生、保障围术期患者生命安全,同时对促进肿瘤患者术后加速康复意义重大。因此本专家共识为麻醉医生提供CRS-HIPEC围术期最佳临床实践指导,以便更好地进行麻醉管理,达到最佳的临床治疗效果。

术前评估

术前评估的目标是优化术前准备和围术期管理方案,降低麻醉和手术的风险,并为患者的手术做好准备。CRS-HIPEC围术期的病理生理改变可导致主要器官功能障碍,因此术前必须进行详细的评估。

一、全身情况 1.术前戒烟

吸烟是心血管疾病、神经系统疾病和肺部疾病的危险因素。对接受手术的吸烟者病理学变化的研究表明,吸烟者有多个器官的变化,对手术过程有潜在的影响。吸烟者血液一氧化碳(CO)水平增加,高达15%的血红蛋白(Hb)氧结合部位可被CO占据,从而显著减少可用的氧气量。此外,高水平的尼古丁拟交感反射作用,导致心率和动脉压增加,外周血流量减少。这些变化的总体影响使耗氧量增加和供氧量减少。术前短期戒烟后这种影响会减弱。鉴于行CRS-HIPEC手术的患者通常有腹水或腹部巨大肿瘤,面临术前缺氧和术后呼吸道并发症的风险[3]。此外,HIPEC期体温升高也会导致高动力循环,心率和心肌耗氧量增加[3]。因此,为避免吸烟进一步增加CRS-HIPEC上述并发症风险,建议术前戒烟。一项对13项试验的系统回顾得出结论:术前戒烟4周减少了围术期并发症,并增加了长期戒烟的可能性[4]。手术有时被安排在确诊后的几周甚至几天内进行,术前较长时间的戒烟可能不是一种现实的选择。尽管吸烟者能从较长的术前戒烟获得更大的好处,但那些在术前不能长期戒烟的患者仍应该被鼓励在围术期的任何时候戒烟。

2.纠正贫血和营养不良

妇科和胃肠外科肿瘤常有慢性失血,不少患者伴有贫血和营养不良。围术期营养是影响肿瘤手术预后的重要因素,营养不良使伤口愈合减慢,免疫功能破坏,增加了手术有关并发症、再住院率和病死率,延长了住院时间。因此,建议采用2018年由美国加速康复协会与围术期质量推进联盟提出的围术期营养筛查评分(PONS)进行全面的营养风险评估[5]。PONS根据患者的BMI、最近体重的变化、最近报告的饮食摄入量减少和术前白蛋白(ALB)水平来确定是否存在营养风险[5]。存在营养风险(即PONS>1分或ALB<3.0 g/dl)的患者,建议在术前给予高蛋白口服营养剂(2~3次/d,每份蛋白质剂量>18 g)或免疫营养(IMN,含有精氨酸/鱼油),目标是提供至少1.2 g·kg-1·d-1的总蛋白质[5]。对于不能获得足够的口服摄入的患者,建议优先开始肠内营养。如果通过肠内营养不能保证足够的能量供应,则建议对有严重代谢风险的患者实施术前肠外营养支持。术前贫血患者对麻醉和手术的耐受力均低,各重要器官因贫血可能有不同程度的损伤。建议患者于术前至少7 d进行贫血筛查,以便有足够的时间进行干预。成人术前Hb不宜低于80 g/L,血细胞比容以保持在30%~35%较有利于氧的释放。

吸烟干预的总结和建议:对于行CRS-HIPEC的吸烟者,建议患者术前尽早戒烟,以降低围术期并发症的风险。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

术前营养评估的总结和建议:对于CRS-HIPEC患者,建议采用PONS进行全面的营养风险评估。

证据等级:间接低级

推荐强度:中

营养/蛋白质补充的总结和建议:存在营养风险(即PONS>1分或ALB<3 g/dl)的患者,建议在术前提供至少1.2 g·kg-1·d-1的总蛋白质(口服>肠内>静脉注射)。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

术前贫血筛查和治疗的总结与建议:至少在CRS-HIPEC前1周进行贫血筛查,及时纠正贫血,对严重难治性贫血进行术前输血,以减少心脏事件和死亡率。

证据等级:间接低级

推荐强度:强

二、呼吸系统

行CRS-HIPEC手术的患者常伴有腹水,因腹水导致的腹压过高会使得膈肌运动受限,或因腹腔感染引起反应性胸膜炎、胸腔积液,导致限制性呼吸功能障碍,从而使这些患者面临术前呼吸功能受限和增加术后呼吸道并发症的风险[3]。建议术前全面了解病史,对于吸烟者或存在呼吸循环系统影响的患者行肺功能检查(包括动脉血气分析和肺功能测试)。有研究将心肺运动试验(CPET)应用于腹部大手术前进行心肺功能状态评估,但目前没有证据证实CPET能作为延迟或暂停CRS-HIPEC手术的依据;并且此项检查体力消耗大,持续时间长,对于处于虚弱或疼痛状态的癌症患者可能难以忍受。6分钟步行试验(6MWT)、爬楼试验是评估术前体能简单易行的方法。研究表明,6MWT步行距离短(<400 m)的患者更易发生术后早期肺部并发症[6];爬楼试验具有测量心肺储备和评估患者接受高风险手术能力的功能[7]。因此,建议术前合并心血管疾病(心力衰竭、心房颤动、心肌梗死等)和呼吸系统疾病(慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、哮喘等)的患者,术前行6MWT或爬楼试验优化检查和评估。对于即将行CRS-HIPEC手术的患者还推荐计算STOP-BANG量表得分以筛查阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS),从而预测围术期对持续气道正压(CPAP)等呼吸支持的需求。在先前诊断为OSAHS的患者中,重要的是记录在家中使用的气道正压装置的设置,并在术前使用CPAP以减少围术期缺氧事件。

术前肺功能评估的总结和建议:术前全面了解病史,对于存在呼吸循环系统风险的患者行动脉血气分析、肺功能测试。合并心血管或呼吸系统疾病的患者,建议术前在医生陪同下行6MWT或爬楼试验进行评估。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

OSAHS筛查的总结和建议:CRS-HIPEC术前常规行STOP-BANG评分、筛查OSAHS。

证据等级:间接高级

推荐强度:中

三、心血管系统

在CRS术中,由于腹膜切除、腹水引流和大量失血,发生大量液体转移,左心功能低下的患者可能无法耐受术中积极的容量治疗,引发肺水肿。此外,HIPEC期间体温升高会使外周血管扩张,外周血管阻力(SVR)和平均动脉压(MAP)降低,导致高动力循环,心率、中心静脉压(CVP)、心脏指数(CI)增加、心肌耗氧量增加[3],合并冠状动脉疾病、心力衰竭或其他心脏病变的患者可能面临血流动力学失代偿的风险。由于这些原因,CRS-HIPEC被认为是一种增加心脏风险的手术。对于已知心脏病或其他心血管危险因素的患者,建议根据美国心脏协会指南进行术前心脏评估[8]

恶性肿瘤手术使静脉血栓栓塞症(VTE)的风险比非肿瘤手术增加2~3倍。在无预防措施的情况下,CRS-HIPEC手术患者发生VTE的风险高达30%~50%[9]。因此,建议术前常规行D-二聚体和下肢深静脉彩超检查,并使用血栓栓塞风险评估量表[10]评估患者围术期栓塞风险。肺栓塞(PE)是VTE最严重的临床表现。PE是癌症患者常见的并发症。与非癌症患者的PE相比,肿瘤学环境中相当大比例的PE是在无症状患者的常规CT分期/再分期检查中偶然发现的。在普通人群中,PE严重程度指数(PESI)和简化PESI(SPESI)通常被用来估计PE后30 d的死亡率,但PESI和SPESI预测患有PE的癌症患者的短期不良结果的能力有限。研究证明,癌症特异性PE预后评分(RIETE和POMPE-C)在识别30 d不良结果风险较低的癌症活动期PE患者方面优于PESI[11]。因此,建议患有PE的癌症患者使用RIETE和POMPE-C评估风险以指导后续治疗。

癌症患者6个月内缺血性脑卒中的累积发生率为3.0%[12],提示癌症相关卒中(CAS)的存在。胃肠道癌、结直肠癌与CAS的发生有很强的相关性。CAS的存在可能源于多种机制,其中包括直接的肿瘤效应、高凝状态、感染以及癌症治疗、化疗和放射治疗的影响。建议非房颤患者术前首选ESSEN脑卒中风险评估量表[13]评估患者围术期脑卒中风险,非瓣膜性房颤患者术前首选CHA2DS2-VASC评分[14]

心脏风险和功能评估的总结和建议:术前常规进行心脏风险和功能的评估。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

血栓风险评估的总结和建议:术前建议常规行D-二聚体和下肢深静脉彩超检查,并使用血栓栓塞风险评估量表评估患者围术期血栓栓塞风险。建议患有PE的癌症患者使用RIETE和POMPE-C评估PE风险以指导后续治疗。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

脑卒中风险评估的总结和建议:建议非房颤患者术前首选ESSEN脑卒中风险评估量表,非瓣膜性房颤患者术前首选CHA2DS2-VASC评分,以评估患者围术期脑卒中风险。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

四、肾功能

CRS-HIPEC术中使用肾毒性化疗药物、大量肌红蛋白释放入血导致肌红蛋白相关急性肾损伤(Mb-AKI)[15]以及术中复杂的血流动力学变化,这些原因导致术后急性肾损伤(AKI)发生率为21.3%~48.0%[16]。因此建议充分的术前评估。术前所有患者建议接受肾功能检测评估BUN及Cr水平,建议计算肾小球滤过率(GFR),GFR是衡量肾功能的重要指标,它已被证明是住院死亡率的敏感可靠的预测因子。可疑肾功能不全或手术可能涉及肾脏切除的患者,建议行肾动态显像对分肾功能进行评估,主要关注血流灌注、肾小球滤过率及排泄功能。

肾功能评估的总结和建议:术前常规行肾功能检测,计算GFR。可疑肾功能不全或手术可能涉及肾脏切除的患者,建议行肾动态显像对分肾功能进行评估。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

五、内分泌系统

行CRS-HIPEC患者术中易发生高血糖:在HIPEC期间,热疗提高了乳酸水平,从而导致代谢性酸中毒[17];一些化疗药物(如奥沙利铂)在5%葡萄糖溶液中被稀释,高血糖的发生率较高[17];在HIPEC给药前使用地塞米松也可能导致高血糖[16]。此外,接受择期非心脏手术的患者1年死亡率与术前血糖显著相关,术前糖化血红蛋白(HbA1c)水平>8%是伤口并发症的独立危险因素[18]。因此,术前建议常规筛查有无糖尿病,对于无糖尿病但存在年龄>45岁、BMI>25 kg/m2等危险因素的手术患者,建议筛查高血糖和HbA1c水平。

内分泌系统评估的总结和建议:术前常规筛查有无糖尿病,对于无糖尿病但存在危险因素的手术患者,筛查高血糖和HbA1c水平。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

六、手术因素

HIPEC最有效方案是以铂类为基础的联合用药,高剂量化疗药物循环至腹腔所有区域,以持续性高温的方式增强化疗药物的细胞毒性。各种化疗药物选择取决于原发肿瘤的类型。灌注药物首选顺铂、多柔比星,其他药物有培美曲塞、吉西他滨等,按体表面积计算剂量。除了常见的副作用,如过敏反应、恶心、呕吐或脸红,麻醉医生术前应熟悉各种化疗药物可能的毒副作用(见表1),并了解载液的类型和容量如何影响这些细胞毒性药物的药代动力学,最终影响这些药物的全身吸收。

10.3760/cma.j.cn131073.20220427.00703.T001

各种化疗药物毒副作用

药物分类 毒副作用
铂类药物:顺铂、奥沙利铂 (1)周围神经病变;(2)骨髓抑制;(3)低镁、低钙血症;(4)癫痫;(5)耳毒性
蒽环类:多柔比星 (1)骨髓抑制;(2)胃肠道黏膜炎;(3)心脏毒性(心律失常,心肌病)
丝裂霉素C (1)肾毒性;(2)骨髓抑制;(3)肺炎/间质性肺炎

手术因素评估的总结和建议:术前麻醉医生应熟悉所用化疗药物毒副作用,从而预测术中可能并发症。

证据等级:直接低级

推荐强度:强

麻醉诱导期 一、麻醉前用药

麻醉前用药目的是镇静、镇痛、预防和减少某些麻醉药的副作用,包括镇静安定药和镇痛药等。尽管研究显示麻醉前镇痛减少了围术期阿片类药物的摄入,但术后30 d内再住院率相似,且并未提高肿瘤患者生存率[19]。此外,术前多药联合使用,术前和术中药物-药物相互作用涉及重叠的药效学、药代动力学和药物遗传风险因素,增加术后苏醒延迟的风险,尤其是CRS-HIPEC患者围术期存在AKI风险,肾排泄功能可能受损,清醒延迟时间常难以估计。因此不建议常规术前镇痛。但值得注意的是,术前使用非甾体抗炎药(NSAIDs)除了能缓解疼痛,减少24 h的阿片类镇痛药消耗量外,最近的研究还证明围术期使用NSAIDs可以减少肿瘤转移[20]。与传统的NSAIDs相比,高选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(塞来昔布、帕瑞昔布和罗非昔布)可能会降低胃肠道溃疡的发生率,但高危患者心脏事件的风险仍然增加[21]。近来,几种释放H2S和NO的NSAIDs(HSNSAID、NO-NSAID和NOSH-NSAID)以及磷酸化NSAIDs已被开发,这类药物除了能提高抗肿瘤活性,其胃肠道副作用也极小[22]。综上,建议围术期出血风险和心血管事件发生风险较低的患者可以使用小剂量高选择性COX-2抑制剂缓解术前疼痛。

苯二氮类药物在临床上常用于缓解焦虑和失眠,但在易感人群中也可能引起谵妄,如大手术后的老年人。对>50岁接受择期非心脏手术患者的一项研究中,术前使用长效苯二氮类药物(氯氮卓、地西泮和氟西泮)比短效药物(奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑和替马西泮)术后谵妄的风险更高[23]。长效苯二氮类药物还与精神运动障碍、活动能力降低和再喂养延迟有关,推迟了术后恢复[24]。因此,建议避免使用长效苯二氮类药物。对于术前服用长效苯二氮类药物的患者,建议术前更换为短效药物,不可突然停药以防出现停药综合征。术中使用麻醉深度监测并维持循环稳定,以降低术后谵妄发生率。若术后苏醒延迟且怀疑为苯二氮类药物引起,可使用氟马西尼拮抗。短效苯二氮类药物比长效苯二氮类药物更安全,且最新一项研究表明,术前立即静脉注射咪达唑仑作为术前用药与术后谵妄的高风险无关[25]。对于临床需要术前镇静用药的患者,短效药物如咪达唑仑(0.04 mg/kg)是更好的选择。

术前镇痛用药的总结和建议:不建议常规使用普瑞巴林、曲马多等术前镇痛药物,建议围术期出血风险和心血管事件发生风险较低的患者可以使用小剂量高选择性COX-2抑制剂(塞来昔布等)缓解术前疼痛。

证据等级:直接中级

推荐强度:强

术前使用镇静/抗焦虑药物的总结和建议:考虑到术后早期认知恢复、气管拔管等方面的潜在影响,不建议在术前使用长效镇静剂/抗焦虑药,如需使用,可选择短效药物减少患者术前焦虑。

证据等级:直接低级

推荐强度:强

二、局部麻醉

行CRS-HIPEC患者有较大的腹部切口,应给予良好的围术期镇痛。硬膜外麻醉对大型腹部手术镇痛效果好,并能减少肺部并发症。此外,来自动物研究和回顾性临床试验的数据表明,硬膜外麻醉可改善肿瘤手术的长期预后并减少肿瘤的转移生长[26]。但HIPEC期间易出现凝血功能异常和血小板减少,是硬膜外镇痛后发生脊髓血肿的危险因素。因此,在置入和拔除硬膜外导管之前,建议评估凝血功能,由经验丰富的麻醉医生进行操作,以避免并发症的发生。

其他局部麻醉如腹直肌鞘阻滞(RSB)或腹横肌平面阻滞(TAPB)提供了良好的替代方法。RSB和TAPB减少了患者术中和术后阿片类药物用量,缩短麻醉恢复时间和住院时间。一项回顾性队列研究结果显示:全身麻醉联合RSB和全身麻醉联合TAPB可维持CRS-HIPEC围术期患者血流动力学稳定,患者术后早期镇痛效果佳,是一种更加优化的麻醉方案[27]

硬膜外镇痛的总结和建议:CRS-HIPEC患者若无硬膜外麻醉禁忌证,建议使用胸段硬膜外麻醉镇痛。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

神经阻滞麻醉的总结和建议:CRS-HIPEC患者若有硬膜外麻醉禁忌证,建议进行局部麻醉如RSB或TAPB。

证据等级:直接低级

推荐强度:弱

三、气管插管术

由于肿瘤以及腹水,患者腹压增加,降低了功能残气量,使患者在麻醉诱导气管插管时易发生脉搏血氧饱和度(SpO2)下降,腹压上升还会引起胃内压升高从而导致诱导过程中胃内容物误吸[3]。因此,建议有返流误吸风险的CRS-HIPEC患者(大量腹水、合并胃肠道疾病),采用快速序贯诱导气管插管(RSI)。RSI可能引起诱导和气管插管之间的呼吸暂停,导致低氧血症,以及气管插管期间的心血管系统应激反应。因此,对于返流误吸风险较低的CRS-HIPEC择期手术患者,建议采用常规诱导方式。

由于该类患者HIPEC期间腹内压、胸内压增加。化疗液经腹腔吸收积聚于组织间隙(肺间质),肺顺应性下降,气道压升高。此外,化疗液吸收进入循环,肺循环血量增加,肺水肿发生风险增加。因此有SpO2降低,氧合指数(PaO2/FiO2)降低,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)升高的风险。肺部并发症较常见。建议术中采用肺保护性通气策略(LPVS)。小潮气量通气(6~8 ml/kg)是LPVS的基本组成部分。两项大规模RCT均表明,在开放腹部的过程中采用小潮气量(6~8 ml/kg)通气加用较高水平呼气末正压(PEEP)[6~10 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)]有助于术后肺功能恢复,减少术后肺部并发症[28]。而另一项RCT表明,在腹部手术期间,LPVS最佳个体PEEP差别很大(4~20 cmH2O)[29]。最佳个体PEEP与BMI之间存在显著的相关性,肥胖患者相比其他患者最佳PEEP较高,腹腔镜手术患者较开放手术患者最佳PEEP更高[29]。鉴于个体差异性,建议CRS-HIPEC手术初始PEEP设置为5 cmH2O,此后PEEP应个性化调整,以降低驱动压。此外,术中应设置适当的FiO2,避免术中不必要的高FiO2。建议FiO2应设置为≤0.4,目标是使用尽可能低的FiO2维持SpO2≥94%[30]

诱导气管插管的总结和建议:合并大量腹水和胃肠道疾病的CRS-HIPEC患者建议采用压迫环状软骨的RSI。

证据等级:间接高级

推荐强度:中

机械通气策略的总结和建议:常规使用LPVS,小潮气量通气(6~8 ml/kg)、个体化调节PEEP以降低驱动压,建议FiO2应设置为≤0.4,目标是使用尽可能低的FiO2维持SpO2≥94%,以降低术后肺部并发症的风险。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

四、围术期患者的一般监测

首先,在整个过程中采用基本麻醉监测,包括SpO2、血压、心电图、吸入和呼出氧气、二氧化碳、挥发性麻醉剂(如使用)和气道压。由于在CRS期发生广泛的液体转移,HIPEC导致血管舒张和高动力循环,建议监测CVP和CI。建议监测心输出量(CO)、每搏输出量变异度(SVV)和每搏量指数(SVI)指导目标导向液体疗法(GDFT)。CRS-HIPEC围术期血流动力学变化显著并且易发生代谢并发症,推荐桡动脉穿刺置管,进行有创动脉血压监测和血气分析[16]。在整个过程中,必须通过腹腔内和核心温度监测(如食道、鼓膜探头)持续、可靠地监测温度[16]

围术期患者监测的总结和建议:除基本麻醉监测,建议常规进行桡动脉穿刺置管进行有创动脉血压和CVP监测,以及动脉血气分析,通过CVP、CI、CO、SVV等指标监测循环功能并指导液体治疗,持续监测体温。

证据等级:间接高级

推荐强度:中

五、预防术后恶心呕吐(PONV)

PONV降低了患者的舒适度和满意度,并且可能导致水、电解质紊乱,胃内容物误吸,食道破裂,缝线裂开和出血等严重并发症。PONV的病因可分为患者因素、麻醉因素和手术因素。虽然HIPEC期间化疗药物使用有限,但化疗药物往往有致吐作用,PONV常见。与PONV风险增加相关的可改变因素主要为麻醉因素,包括阿片类镇痛药、笑气和吸入麻醉药的使用。胸段硬膜外麻醉或选择性区域麻醉可显著降低PONV的发生率。1项1 180例患者的研究显示:挥发性麻醉药是影响术后前2 h呕吐发生率的最大因素,挥发性麻醉药的使用无论选择何种药物,均以剂量依赖的方式增加PONV[31]。与吸入麻醉相比,全凭静脉麻醉已被证明可以降低高危人群PONV的发生率,但静脉麻醉药物效应的消除依赖患者的肝肾功能和内环境状态,CRS-HIPEC手术时间长,长时间高剂量异丙酚持续输注以及手术期间患者复杂的循环代谢变化,导致其麻醉效应预测难度增大,可能引起患者术后苏醒延迟[32]。因此,建议采用静脉麻醉诱导,于HIPEC后期采用全凭静脉麻醉维持,其余阶段吸入麻醉维持。此外,有证据证实使用不同作用机制的两种止吐药可增强止吐效果[33]

静脉麻醉和吸入麻醉选择的总结和建议:CRS-HIPEC手术建议采用静脉麻醉诱导,于HIPEC后期全凭静脉麻醉维持,其余阶段吸入麻醉维持,以最大程度预防PONV且不影响术后苏醒。

证据等级:直接中级

推荐强度:弱

使用止吐药的总结和建议:CRS-HIPEC患者常规使用至少两种止吐药物(盐酸格拉司琼、地塞米松、氟哌啶醇)以预防PONV。

证据等级:直接中级

推荐强度:强

CRS期 一、体温

CRS期大范围长时间的肿瘤减灭、腹水丢失,患者发生低体温的风险较高。低体温可导致代谢紊乱和凝血功能障碍,包括术中血小板功能和凝血因子酶功能受损导致失血量增加,周围血管收缩导致手术伤口感染的发生率增加,皮下氧分压显著降低,免疫功能受损,寒战时心率和需氧量增加。此外,围术期体温过低的患者心肌缺血和室性心动过速的发生率较高。因此,建议CRS期间使用输液加温装置、加温毯、压力空气加热器等防止体温过低,减少围术期并发症。

预防CRS期低体温的总结和建议:常规使用输液加温、加温毯、压力空气加热器、将环境温度保持在21 ℃等措施来预防术中体温过低(<36 ℃)。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

二、液体管理

围术期液体管理和容量治疗是CRS-HIPEC患者血流动力学稳定的重要基石。CRS期腹水引流、大范围的肿瘤细胞减灭以及HIPEC期毛细血管通透性的改变导致组织损伤和连续的毛细血管渗漏,大量液体、血液和蛋白质流失,液体需求远远超过腹部大手术推荐的6~8 ml·kg-1·h-1,既往研究观察到CRS-HIPEC术中9~12 ml·kg-1·h-1液体补充通常能确保令人满意的尿量[34]。根据肿瘤类型、疾病程度和手术时间的不同,液体需求往往也不同。非特异性大容量补液可能导致液体超载、组织水肿和严重的术后并发症,但另一方面,限制性液体疗法并没有证实降低并发症风险,甚至延长了大型腹部手术患者的住院时间[35]。研究显示,与标准液体治疗方案相比,GDFT可减少围术期低血容量(如肾功能不全)和高血容量(如组织水肿)相关风险,降低围术期并发症发生率、缩短住院时间[36]。因此,建议CRS-HIPEC期间采用GDFT,通过液体和血管升压剂的组合维持MAP≥60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或波动幅度不超过基础值20%,SVV<15%,CVP 7~15 cmH2O,CI≥2.5 L·min-1·m-2,SVI≥35 ml/m2,尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1[37]。虽然在以最低尿量(0.5 ml·kg-1·h-1)为目标的研究中观察到最低的补液量,但至今没有具体探讨补液量与目标尿量之间的联系[37]

术中晶体或胶体液的选择在麻醉界一直是有争议的,目前尚无明确的方向。研究显示,羟乙基淀粉(HES)对肾功能有显著的负面影响,特别是在年轻患者中。由于CRS-HIPEC患者术后AKI的风险增加,在这一人群中应特别谨慎使用HES[37]。事实上,在CRS-HIPEC期间,由于手术过程中蛋白质的大量丢失,保持良好的胶体渗透压尤为重要。必须考虑到,仅仅用晶体维持胶体渗透压可能会导致间质水肿和肾小管细胞的损害,低血容量、组织缺氧或细胞水肿对肾脏的损害可能比胶体对肾脏的损害更严重。此外,1项meta分析结果显示:使用胶体的GDFT和使用晶体的GDFT在术后并发症方面无差异,但使用胶体的GDFT有死亡率升高的趋势[38]。1项RCT显示了胶体治疗相较于晶体治疗有更大的优势,GDFT胶体补液减少了术中的液体需求,新鲜冰冻血浆(FFP)的输注更少,血流动力学更稳定,此外,平衡胶体治疗与平衡晶体治疗相比不会造成肾脏损害[39]

显然,目前固定的液体治疗模式还无法达成共识,固定的液体治疗模式无法充分考虑个体差异,尤其CRS-HIPEC期间发生复杂频繁的血容量变化。通过灵活和个性化的容量治疗维持体液平衡是更合理的方法,建议以4 ml·kg-1·h-1速率输注晶体,若CI<2.5 L·min-1·m-2,SVI<35 ml/m2且SVV≥15%则给予胶体补液;若CI<2.5 L·min-1·m-2,SVI<35 ml/m2且SVV<15%且则予补液以及血管活性药物;若CI<2.5 L·min-1·m-2且SVI≥35 ml/m2时,予血管活性药物[36]

循环管理的总结和建议:在CRS-HIPEC期间,根据监测的血流动力学参数指导液体治疗和血管升压剂,维持MAP≥60 mmHg和/或波动幅度不超过基础值20%,SVV<15%,CVP维持7~15 cmH2O,CI≥2.5 L·min-1·m-2,SVI≥35 ml/m2

证据等级:间接高级

推荐强度:中

液体治疗选择的总结和建议:在CRS-HIPEC期间,建议以4 ml·kg-1·h-1速率输注晶体,并根据CVP、SVV和SVI变化进行液体治疗。

证据等级:间接中级

推荐强度:弱

三、凝血功能管理

接受CRS-HIPEC的患者在围术期往往容易出现凝血功能紊乱。凝血功能紊乱是由多因素引起的。术中凝血功能障碍需要及早确定,以避免术中和术后持续大量失血。术中根据估计失血量定时监测凝血参数是可取的。大多数中心使用凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和国际标准化比率(INR),一些使用血栓弹性成像(TEG或ROTEM)监测凝血功能。除了术前阶段,没有明确的证据提示需要在手术期间进行凝血功能监测,建议术中失血量占出血量50%以上及HIPEC期应行TEG或ROTEM个体化监测凝血功能[40]

术前凝血功能监测的总结和建议:在CRS-HIPEC术前常规进行PT、APTT和INR监测。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

术中凝血功能监测的总结和建议:术中失血量占出血量50%以上及HIPEC期建议行TEG或ROTEM监测凝血功能。

证据等级:间接中级

推荐强度:弱

四、输血管理

CRS-HIPEC术常常伴随着大量失血,失血量在200~9 000 ml。尽管有研究显示,限制输血策略和自由输血策略的30 d死亡率、心脏病发病率和感染率无差异。但输注红细胞可能发生非溶血性输血反应、产生红细胞同种异体抗体、过敏反应、与输血有关的急性肺损伤、导致败血症的血液制品细菌污染、急性溶血性输血反应等[41]。输注红细胞也可能导致受者的免疫抑制,这一过程被称为"输血相关免疫调节"(TRIM)。TRIM可能是肿瘤手术患者术中输血增加术后不良事件以及癌症复发风险的机制[42]。研究表明,在CRS-HIPEC术中应用限制性输血策略配合标准的麻醉监测设备是安全的,并且可以缩短住院时间和减少术后并发症的发生[43]。因此,建议CRS-HIPEC采用限制性输血策略指导输血。限制性输血阈值使用较低的Hb指导输血(最常见的是7或8 g/dl),而自由输血阈值使用较高的Hb来指导输血(最常见的是9或10 g/dl或红细胞压积降至30%以下)。但对于有合并症的CRS-HIPEC患者,可适当放宽输血指征。对于血液动力学稳定且年龄<65岁的住院成年患者,包括危重患者,建议限制性红细胞输注阈值为Hb 7 g/dl。对于<65岁有心血管疾病的患者,建议限制性红细胞输注阈值为Hb 8 g/dl。对于>65岁的老年人尤其是冠心病患者,建议自由红细胞输注阈值为Hb 10 g/dl或红细胞压积30%。阈值不同的原因是:在对于有心血管疾病的患者中进行的随机对照试验使用的是8 g/dl的Hb输注阈值,而不是7 g/dl的阈值,8 g/dl阈值可能会改善功能或减少心血管事件;老年人的生理储备有限,而且潜在的冠心病发病率很高。

既往调查数据显示:在所有中心中,大于60%的中心在凝血功能障碍发生之前采取了预防性输注FFP策略以减少红细胞输注的需求,但没有证据可以证明CRS-HIPEC术前常规输注FFP是合理的,常规术前FFP应用不是已确立的凝血功能障碍的一线治疗,因为输血与多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合征的风险增加有关。大手术出血患者在输注FFP前应进行凝血试验(即PT或INR和APTT)。如果PT、INR和APTT正常,则提示不输注FFP。FFP输注的适应证是:(1)纠正PT>1.5倍正常或INR>2.0或APTT>2倍正常(即凝血功能障碍);(2)当PT、INR和APTT不能及时获得时,纠正继发于凝血因子缺乏的出血(约70 ml/kg)[44]。CRS-HIPEC围术期蛋白损失每天高达700 g。根据欧洲和德国的输血指南,围术期输注ALB通常仅限于血浆ALB水平严重下降(<15 mg/dl)[34]

输血的总结和建议:建议使用限制性输血策略,对于有合并症的患者放宽输血指征,包括(1)血液动力学稳定且年龄<65岁成年患者,红细胞输注阈值为Hb 7 g/dl;(2)年龄<65岁但有心血管疾病患者,红细胞输注阈值为Hb 8 g/dl;(3)年龄>65岁老年人尤其是冠心病患者,红细胞输注阈值为Hb 10 g/dl或红细胞压积达30%。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

使用FFP的总结和建议:不建议超前使用FFP预防CRS-HIPEC期间凝血功能障碍和减少红细胞输注需求,FFP仅限于凝血功能紊乱的患者。

证据等级:间接低级

推荐强度:弱

HIPEC期 一、一般情况

在HIPEC阶段,体温会随着腹腔热灌注而升高,高温导致代谢率增加,包括氧需求、心率、PETCO2和乳酸增加[3],较高的乳酸水平会进一步导致代谢性酸中毒。对于既往有冠状动脉疾病的患者,心肌缺血的风险显著提高。体温过高还会导致肺水肿和呼吸机引起的急性肺损伤、神经认知功能障碍。此外,有研究表明,高温能使肌松药药效降低,作用时间缩短[45],而深度神经肌肉阻滞有利于腹腔镜手术术野的显露和精准操作,因此围术期建议常规监测肌松。为预防体温过高,建议HIPEC开始前关闭输液加温装置,HIPEC期间在腋下和颈部使用冰袋等物理降温措施,持续监测核心温度(鼻咽/食道)和腹腔温度,维持核心体温36~41 ℃。

围术期肌松管理的总结和建议:CRS-HIPEC常规监测肌松,维持深度肌松,提供良好手术视野。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

预防HIPEC期高体温的总结和建议:密切关注手术进程,HIPEC前关闭输液加温装置,使用物理降温预防术中体温过高(>41 ℃)。

证据等级:直接低级

推荐强度:弱

二、液体管理

HIPEC期间随着核心体温升高以及炎症介质释放增多,患者会出现血管舒张和高动力循环状态。心率、CVP、CI、PETCO2升高、氧气摄取和消耗增加的同时也伴随着SVR和MAP的降低[3]。这不仅需要通过补液来维持血流动力学稳定,还需要血管升压剂。其次,HIPEC期间腹内压升高,膈肌向上抬高,导致静脉回流减少,下腔静脉塌陷,胸腔内压力升高,使CVP成为HIPEC期间监测前负荷和患者容量状态的不可靠指标,因此监测心脏前负荷和液体反应的动态参数(SVV、连续的无创CO监测)以及尿量对于麻醉医生维持体液稳态和预防急性肾功能衰竭至关重要[17]

三、血糖和电解质

在HIPEC期间,由于腹膜暴露于化疗灌注液和热疗引起的生理应激反应,可能发生高血糖和低钠血症。化疗药物载体液通常由等渗生理盐水组成,但一些化疗药物(如奥沙利铂)在5%葡萄糖溶液中被稀释后高血糖发生率较高[17],在HIPEC给药前使用地塞米松也可能导致高血糖。建议将术中血糖控制在140~180 mg/dl,以避免术中血糖紊乱风险[46]。围术期高血糖会增加手术部位感染率。高血糖的渗透作用可导致过度利尿,加剧低钠血症。等渗的低分子量载体溶液易从腹膜腔吸收,也可导致低钠血症。其他可能发生的电解质紊乱还包括稀释性低镁血症、输血诱导的低钙血症、生理盐水诱导的高氯血症和代谢性酸中毒[40]。为预防和及早纠正代谢紊乱,建议在HIPEC开始前约15~20 min,应进行一系列的实验室检查,包括血清电解质、Hb、动脉血气和血糖,化疗期间每30 min重新评估1次。

血糖管理的总结和建议:术中血糖控制目标140~180 mg/ml,避免术中高血糖或低血糖,减少术后并发症。

证据等级:间接中级

推荐强度:强

维持电解质、酸碱平衡的总结和建议:在HIPEC开始前大约15~20 min,进行血清电解质、Hb、动脉血气和血糖监测,化疗期间每30~60 min重新评估1次。

证据等级:间接中级

推荐强度:中

四、AKI的预防

HIPEC期间体温过高引起的血流动力学改变和化疗药物的肾毒性增加了肾脏损伤的风险[3]。术中尿量是一种可靠的、非侵入性的肾血流灌注指标。在HIPEC阶段,保持最佳尿量至关重要。HIPEC期尿量的推荐目标高于CRS期,达到2~4 ml·kg-1·h-1,HIPEC期后目标1~2 ml·kg-1·h-1[16]。然而,这些目标值在个体化液体治疗的背景下是有争议的。首先,化疗不是静脉给药。其次,化疗药物吸收程度和血药浓度可以根据表面积的不同而变化。最后,化疗药物清除取决于肾血流量,而不是尿量。既往研究应用了特定的肾脏保护方案,包括呋塞米和/或多巴胺和/或甘露醇和/或硫代硫酸钠。然而使用肾脏保护方案时,AKI发生率(0~22%)与未使用肾脏保护方案时(0~9%)相似,甚至更高[37]。因此,不建议使用呋塞米、多巴胺、甘露醇、硫喷妥钠预防肾损伤。一些情况下,在补足容量的基础上如尿量仍下降,可以使用呋塞米。

此外,研究证明,肌红蛋白是Mb-AKI的主要致病因素之一[47]。行CRS-HIPEC治疗的患者可能出现术后血肌红蛋白水平的升高[15]。大型肿瘤切除术致严重的氧化应激组织损伤,从而增加血肌红蛋白水平,高血清肌红蛋白水平可导致肾损伤。而广泛的手术创伤本身也增加脂质过氧化作用的细胞损伤,进一步促发Mb-AKI。Mb-AKI的发生率与血肌红蛋白水平呈正相关[47]。因此,推荐有条件的单位进行术中血清肌红蛋白水平的监测。此外,酸性pH值环境为肌红蛋白介导损伤的重要促进因子,应常规实时进行动脉血气分析并采取有效措施维持血液酸碱平衡,维持血液pH值在中性范围内。研究表明,术中静脉输注5%碳酸氢钠溶液50~200 ml可以快速降低血清肌红蛋白水平,并降低主要器官损害的风险[15]

预防AKI的总结和建议:建议HIPEC期尿量目标为2~4 ml·kg-1·h-1,HIPEC期后为1~2 ml·kg-1·h-1,不建议常规使用呋塞米、多巴胺、甘露醇、硫喷妥钠进行肾保护。在补足容量的基础上如尿量仍下降,可以使用利尿剂。

证据等级:间接高级

推荐强度:弱

术中预防Mb-AKI的总结和建议:建议术前充分评估肾功能,术中实时监测动脉血气保持酸碱平衡,可静脉输注小剂量碳酸氢钠溶液50~200 ml并保持适当的尿液排出,以预防Mb-AKI。

证据等级:直接低级

推荐强度:弱

五、多次热灌注化疗

据报道,结直肠癌腹腔广泛转移的患者经CRS-HIPEC术后腹腔复发率约为80%[48]。在术中及术后多次进行热灌注化疗,符合化疗药物杀灭肿瘤细胞的"一级动力学"规律。热灌注化疗疗效可能受到其治疗次数少的限制,因此患者围术期可能会接受多次热灌注化疗治疗。若患者肿瘤转移至腹腔和盆腔,在术中1次HIPEC后,将腹腔脏器推向上并用纱布将之与盆腔隔开,随后进行盆腔热灌注化疗。腹盆腔热灌注化疗腔内化疗液分布范围广,尤其需要关注患者术中体温和血糖变化。此外,为提高疗效,可能需要在术后于ICU或病房内进行术后早期热灌注化疗。术后早期热灌注化疗过程中需密切观察患者的体温、心率、血压、心电图、SpO2及呼吸频率的变化。开始阶段患者可出现暂时性腹胀、腹痛的情况,一般可耐受,治疗过程中患者体温常常升高,一般于肌肉注射氯丙嗪和物理降温后3 h内恢复治疗前体温。过程中必须密切监测血糖,必要时胰岛素治疗高血糖。

气管拔管

围术期应用硬膜外麻醉、精确的液体监测和短效麻醉药,几乎所有患者都可以在转到ICU之前手术室内气管拔管。1项回顾性研究显示,超过24 h的通气、长手术时间、高腹膜癌指数、大量失血以及低PaO2/FiO2与CRS-HIPEC患者死亡率增加有关[49]。早期气管拔管有助于早期行走并缩短镇静时间,从而有助于肠道功能更早恢复,加速术后康复。患者围术期代谢性酸中毒的存在被认为不是气管拔管的禁忌证,因为在大多数患者中都观察到了某种程度的代谢性酸中毒。值得注意的是,腹腔镜手术往往需要深度肌松,必须在气管拔管之前确认神经肌肉阻滞完全逆转,因此建议气管拔管前使用肌松拮抗剂拮抗残余肌松。此外,有研究表明,气管拔管后使用CPAP有利于术后恢复,可能是通过使不张的肺复张以及保持因长时间机械通气、腹水和HIPEC手术而塌陷的肺开放。术后CPAP在肥胖患者和OSAHA患者中的治疗益处已有确凿证据[50],然而,对于其他人群亚群,尚不存在证据。此外,术后使用CPAP存在一些难以解决的问题:首先,镇静可能会削弱咳嗽反射,增加吸入性肺炎的发生率,即使不使用镇静剂,无创呼吸机吸入性肺炎的风险也被发现高达5%。其次,使用CPAP会妨碍咳痰。最后,由于不适,患者在择期手术后不愿接受此类措施。因此,仅建议肥胖患者和OSAHS患者气管拔管后使用CPAP促进术后恢复。

肌松拮抗剂使用的总结和建议:CRS-HIPE常需要深度肌松以改善手术暴露,建议气管拔管前常规使用肌松拮抗剂以降低患者神经肌肉残留阻滞的风险。

证据等级:间接低级

推荐强度:强

气管拔管的总结和建议:CRS-HIPEC术后无禁忌证常规早期气管拔管以减少肺部并发症、ICU时间和住院时间。

证据等级:间接低级

推荐强度:强

气管拔管后通气的总结和建议:建议肥胖患者和OSAHS患者气管拔管后使用CPAP促进术后恢复。

证据等级:直接低级

推荐强度:弱

术后管理

尽管越来越多的患者在手术结束时即被允许苏醒并拔除气管插管,但大部分患者在术后仍需转入ICU监测器官功能、处理术中并发症和纠正凝血功能障碍。

在术后最初的3 d内,良好的液体管理对患者的康复至关重要。术后72 h内的液体丢失仍然很多,每天可达4.1 L。术后补液应根据血流动力学变化、尿量及引流管和鼻胃管的损失情况进行指导,防止术后液体相关性体重增加(目标:术后第3天体重增加<3.5 kg)。除了适当的静脉补液,大多数患者在术后早期需要血管升压剂支持,以对抗HIPEC引起的血管扩张。此外,如果ALB降至3.0 g/dl以下,应补充ALB以维持足够的血管内容量。

术后镇痛的基石仍然是低浓度的局部麻醉药与短效阿片类药物联合使用的多模式镇痛,最大限度减少阿片类药物的副作用,减少由于交感神经阻滞引起的运动阻滞和低血压的风险。胸段硬膜外镇痛被认为是剖腹手术后疼痛管理的最佳技术,有助于患者肠功能的恢复,降低吻合口瘘的风险,减少肺部并发症,甚至有研究证实其能提高HIPEC后的存活率[51]。如今与传统的持续硬膜外输注相比,患者自控硬膜外镇痛越来越受欢迎。如果使用硬膜外镇痛,根据美国区域麻醉学会的指南,建议在术后48~72 h拔除硬膜外导管,在拔除硬膜外导管之前评估患者的血小板计数、PT和APTT。拔除硬膜外导管后,接受开腹和腹腔镜手术的患者术后如果没有禁忌证,建议采用基于NSAIDs、COX-2抑制剂和对乙酰氨基酚的多模式镇痛方案进行后续镇痛治疗,这些药物已被证明可以改善术后疼痛,减少阿片类药物的消耗及其副作用[52]。其他可用于止痛的药物,包括利多卡因、氯胺酮或加巴喷丁等,不建议常规使用。

据报道,VTE(包括深静脉血栓形成和PE)是癌症患者术后30 d内最常见的死亡原因之一,CRS-HIPEC术后VTE发生率高,需采取有效措施预防。建议患者尽早下床活动,采用弹力袜进行机械预防。CRS/HIPEC后除非有抗凝的禁忌证建议使用药物预防血栓至少2周,常用药物包括低分子肝素(达肝素或依诺肝素)、磺达肝素和普通肝素。已建立的指南支持在腹部或盆腔癌症手术后的VTE高危患者(例如,年龄>60岁、肥胖和既往VTE病史)延长药物血栓预防至CRS-HIPEC后4周[53]

此外,研究表明,血清肌红蛋白水平在CRS-HIPEC术后出现明显升高,且峰值出现于手术日,并持续升高2 d[15]。充分有效的术后管理能降低血清肌红蛋白升高带来的风险。CRS-HIPEC术后若出现高肌红蛋白血症,建议即刻给予综合治疗措施:术后通过循环监测维持平稳的血压和适宜的组织灌注,尿量维持在1 000~2 000 ml/d;术后1~4 d根据监测情况,静脉输注碳酸氢钠溶液50~100 ml/12 h,以减少肾小管细胞的氧化应激反应,预防术后Mb-AKI。

胸段硬膜外术后镇痛的总结与建议:对于能接受硬膜外阻滞的患者,常规使用胸段硬膜外术后镇痛(T5-11)。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

术后多模式镇痛的总结和建议:拔除硬膜外导管后,建议采用基于NSAIDs、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和阿片类药物的多模式镇痛方案进行后续镇痛。

证据等级:间接高级

推荐强度:强

VTE预防的总结和建议:建议CRS-HIPEC术后患者尽早下床活动,采用弹力袜进行机械预防。建议使用血栓预防药物至CRS-HIPEC术后2周,对于VTE高危患者,建议延长血栓预防药物使用时间以降低无症状深静脉血栓形成(非PE)的风险。

证据等级:直接中级

推荐强度:强

术后高肌红蛋白血症管理的总结和建议:HIPEC术后应警惕发生高肌红蛋白血症,建议术后常规监测血清肌红蛋白水平,若术后出现高肌红蛋白血症,术后1~4 d静脉输注碳酸氢钠溶液50~100 ml/12 h,尿量维持在1 000~2 000 ml/d。

证据等级:直接中级

推荐强度:强

证据等级及推荐强度分级方法

整理已发表文献中的证据后,选定的专家组成员提出意见:(1)评估证据等级(根据GRADE证据分级法对证据质量进行分级);(2)提出建议强度(强、中、弱)。按照德尔菲法征得专家意见后进行整理、归纳、统计,再匿名反馈给各位专家,再次征求意见,再集中,再反馈。在专家之间进行了两轮讨论后最终得出证据等级和推荐强度。

肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗麻醉暨围术期管理专家共识(2022)编审委员会名单:孙莉(中国医学科学院肿瘤医院深圳医院)、王国年(哈尔滨医科大学附属第四医院)、潘灵辉(广西医科大学附属肿瘤医院)、郑晖(中国医学科学院肿瘤医院)、韩非(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院)、卢锡华(河南省肿瘤医院)、贾慧群(河北医科大学第四医院)、仓静(复旦大学附属中山医院)、曾维安(中山大学肿瘤防治中心)、钟静(复旦大学附属中山医院)、杨金凤(湖南省肿瘤医院)、周荻(复旦大学附属中山医院)、王立萍(哈尔滨医科大学附属第四医院)、倪诚(中国医学科学院肿瘤医院)

执笔者:钟静、罗文晨、张金琳(复旦大学附属中山医院)

负责人:缪长虹(复旦大学附属中山医院)、李天佐(首都医科大学附属北京世纪坛医院)

参考文献
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