老年重症患者静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2023）

中国老年医学学会重症医学分会 浙江省重症医学临床医学研究中心
Critical Care Medicine Division of Chinese Geriatric Society Zhejiang Provincial Clinical Research Center for Critical Care Medicine
严静，浙江医院重症医学科，杭州　310013，Email：yanjing2013@163.com Yan Jing, Department of Critical Care Medcine, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310013, Zhejiang, China, Email: yanjing2013@163.com

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）。重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者常处于卧床制动状态，伴有多病共存、感染，需要镇静、中心静脉置管、机械通气等，VTE风险更高[1,2]。据报道，ICU内DVT发生率为9.75%~31.00%[3]，若卧床时间超过10 d，发生率高达60%[4]。患者年龄越大，VTE发生率越高[5]，大于65岁的老年患者VTE发生率占全部VTE的60%以上[6]。尽管VTE预后差，但VTE是可以预防的[7,8]。目前，国内外虽然已有多个关于VTE预防的共识或指南，但尚缺少针对老年重症患者VTE预防的共识或指南，我国ICU内VTE预防情况并不乐观[9]。国家卫生健康委的数据显示，2018年VTE预防率仅为63.6%，2020年提高至76.5%，但与欧洲国家94%的VTE预防率相比，我国ICU内VTE预防仍存在很大提升空间。为进一步规范我国老年重症患者的VTE预防，特制定了《老年重症患者静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2023）》。本共识适用于65岁以上的老年重症患者。

本共识由中国老年医学学会重症医学分会和浙江省重症医学临床医学研究中心牵头，工作组成员查阅国内外相关指南，综合循证医学依据和临床经验，形成共识初稿，经全国19家医院20位重症医学和老年医学专家多次讨论，并以电子问卷形式发给专家小组，专家根据共识条目的理论依据、科学性、可行性等综合评分，确定各条目的推荐强度，最终形成共识。综合评分以1~10分计分，其中1~4分为不推荐，5~7分为弱推荐，8~10分为推荐。

 1　老年重症患者的VTE风险评估和筛查 1.1　推荐意见1：

推荐Caprini评分表用于老年重症患者的VTE风险评估。〔推荐强度：推荐，（8.53±0.90）分〕

住院患者均需要VTE风险评估。指南推荐不同患者人群使用不同的风险评估量表[10]。目前仍缺乏ICU患者专用评估表，更没有针对老年重症患者的风险评分表，临床上常采用Caprini或Padua评分表[11,12]。根据简化的Caprini评分表，累加各项风险因素得分并计算总得分，将VTE风险分为低危（1~2分）、中危（3~4分）和高危（≥5分）。有研究显示，Caprini评分高危是ICU老年患者发生DVT的独立危险因素之一[13]。另一项关于ICU老年患者VTE危险因素的回顾性研究的亚组分析显示，Caprini风险评估模型对VTE的预测能力优于Padua评分（敏感度：0.687比0.350，P<0.000 1）[14]。与Padua评分相比，Caprini风险评估模型具有较高的敏感度，可识别出更多内外科VTE高风险患者[15]。因此，Caprini评分用于老年重症患者VTE风险评估是有效的。但Caprini评分表中缺乏多个ICU患者发生VTE的高危因素，如约束、昏迷、血小板输注、血管活性药物应用[16]、镇痛镇静治疗等[13]。此外，Caprini评分表中多个实验室指标（如抗心磷脂抗体、狼疮样抗凝物、Ⅴ因子等）在ICU期间通常不做常规检测，导致"不评估"或"默认否定"，降低了Caprini评分的准确性，因此可能低估ICU患者合并深静脉血栓的风险。新近研究报道了新的预测模型，如数学模型和机器学习等对ICU患者发生VTE的预测价值[17,18,19]，但是模型仍待完善。目前推荐Caprini评分表用于老年重症患者VTE危险分层的评估。

 1.2　推荐意见2：

推荐老年重症患者入院或转科24 h内、术后、病情发生变化时、出院前进行VTE风险评估。〔推荐强度：推荐，（8.68±0.95）分〕

在澳大利亚和新西兰开展的一项包含175 665例成人ICU患者的研究表明，与早期接受VTE预防相比，入ICU 24 h内未接受VTE预防患者ICU病死率和住院病死率显著增加（7.6%比6.3%，P＝0.001；11.2%比10.6%，P＝0.003）[20]。因此，推荐在入ICU 24 h内进行VTE风险评估，以便在24 h内对老年重症患者实施VTE预防。手术（尤其急诊手术）是增加重症患者VTE发生风险的危险因素之一[2]，DVT最常发生在手术后24 h内[21]，因此术后需尽快进行VTE风险评估及出血风险评估，并进行相应预防。患者病情发生变化时〔如血压<90/60 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）或下降大于30%；动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）<60 mmHg或需要进行有创手术或紧急手术〕，VTE危险因素也随之改变，而转科患者大多存在病情改变，因此需再次评估。出院患者可能持续存在VTE相关的危险因素，故出院前仍需再次评估。因此，推荐对所有ICU患者（包括老年重症患者）在入院或转科24 h内、手术后、病情发生变化时、出院前5个时间点均需要进行VTE风险评估。

老年重症患者的VTE症状和体征往往是非特异性的，尤其昏迷、气管插管、镇痛镇静等进一步增加了VTE的诊断难度，有临床症状、疑诊患者应进行VTE筛查。根据Wells评分将DVT临床可能性分为低度可能（0~1分）和高度可能（≥2分）。评估为低度可能的老年重症患者，若D-二聚体检测阴性，可初步排除DVT。对于疑诊PTE的老年重症患者，需要基于临床经验或应用临床可能性评分（常用简化Wells评分、修订版Geneva评分量表等）进行PTE临床可能性评估。临床评估低度可能的患者，若D-二聚体检测阴性，可基本排除急性PTE。

 1.3　推荐意见3：

评估D-二聚体检测结果的诊断价值时应考虑年龄因素的影响。推荐对老年重症患者D-二聚体的正常阈值进行年龄修正。〔推荐强度：推荐，（8.42±1.17）分〕

D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为特异性继发性纤溶标志物。当血栓形成时，血栓纤维蛋白溶解，D-二聚体水平升高。D-二聚体对急性PTE的诊断敏感度为92%~100%，对低度临床可能性患者具有较高的阴性预测价值。但D-二聚体水平受多种因素的影响，炎症、恶性肿瘤、弥散性血管内凝血、肝或肾功能不全、出血、创伤、手术和坏死、妊娠、年龄等均可引起血浆D-二聚体水平升高。因此，D-二聚体升高对诊断PTE的阳性预测价值较低，不能用于确诊。

D-二聚体水平随年龄的增长而升高，老年患者D-二聚体水平往往高于常规临界值（500 μg/L）[22]。年龄校正后D-二聚体截断值（age adjusted D-dimer，AADD）＝年龄×10 μg/L，年龄>50岁，可以在保持VTE诊断敏感度的同时提高特异度，避免不必要的经济负担和检查[23,24,25]。荟萃分析表明，对于50岁以上患者人群（包括门诊、住院和急诊），AADD诊断VTE的价值优于D-二聚体标准值（敏感度>97%，特异度在各年龄层增加了4.7%~20.5%）[26]。因此，在评估D-二聚体检测结果的诊断价值时应考虑年龄因素的影响。推荐对老年重症患者D-二聚体的正常阈值进行年龄修正。

 1.4　推荐意见4：

推荐老年重症患者至少每周1次超声常规监测DVT。〔推荐强度：推荐，（8.21±1.08）分〕

老年重症患者常常需要更长的ICU住院时间，VTE高危状态维持时间较长，需要超声常规检查是否存在DVT。早期研究表明，超声常规监测DVT不减少症状性VTE事件，甚至会增加医疗负担[27,28]。随着近年对重症超声研究的增加，研究结果更支持定期DVT超声监测能够改善患者预后。2016年，一项针对ICU内VTE高危创伤患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究显示，与非规律监测组相比，每周1次超声监测能更早发现DVT，降低PTE发生率（1.9%比7.0%，P＝0.014）[29]。2020年，充气加压预防静脉血栓栓塞症（pneumatic compression for preventing venous thromboembolism，PREVENT）研究亚组分析了2 065例内外科重症患者（平均年龄59岁），发现每周2次超声监测能够早期诊断DVT（d：4比20）和PTE（d：4.0比7.5），从而降低PTE发生率（1.0%比1.6%）和90 d全因病死率〔调整后的风险比（hazard ratio，HR）＝0.75，95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）为0.57~0.98〕[30]。因此，推荐对老年重症患者超声常规监测DVT，至少每周1次。

重症医师在床旁进行下肢超声检查可以准确诊断下肢近端DVT，敏感度为85%，特异度为96%[31]。经过培训的重症医师的下肢静脉超声检查可靠又有效[32]。DVT床旁超声监测是由专科超声医生实施还是由经过重症超声培训的重症医师实施，每家医院可根据具体情况而定。

 1.5　推荐意见5：

推荐采用标准的DVT超声检查流程。〔推荐强度：推荐，（8.89±1.05）分〕

研究显示，超声多普勒检查诊断DVT的敏感度为88.0%~98.0%，特异度为97.0%~100.0%，准确度为97.8%，已成为DVT的常规检查手段[33]。标准的ICU内DVT多普勒超声检查流程和要求（图1）[34]：①在从腘窝三叉到股总静脉的6个固定位置进行加压静脉超声（compression venous ultrasonography，CUS）检查（图1A）；②在每个CUS检查成像位置短轴内以毫米为单位测量残余血栓厚度（图1B）；③入ICU后48~72 h内行CUS检查1次，第1周后每周检查1次或2次（图1C）。标准化方法不仅可以优化ICU和住院期间的DVT随访，也可以优化出院后的DVT随访[16,35]。

10.3760/cma.j.cn121430-20230502-00329.F001 标准的深静脉血栓形成（DVT）加压静脉超声（CUS）检查

注：A为CUS检查的解剖点；B为在每个CUS检查点以毫米为单位测量残余血栓厚度；C为在重症监护病房（ICU）住院期间进行CUS检查的时间点

下肢DVT超声直接征象[36]：①静脉腔内有强弱不等的实性回声，部分或全部占据血管腔；②探头加压后，管腔不能被压瘪或部分压瘪；③深静脉完全栓塞时，脉冲和彩色多普勒在病变处或其近、远端均不能探及血流信号，挤压远侧肢体后，血流不增加；④静脉被部分栓塞时，脉冲多普勒在非栓塞部位探及的血流信号为不随呼吸运动变化的连续性血流频谱，彩色多普勒显示血流充盈缺损，部分患者仅在挤压远端肢体后才可见细小血流通过；⑤血管管壁增厚、管腔变细、侧支循环形成为慢性DVT征象。

下肢DVT超声间接征象：①深呼吸或Valsalva试验后，静脉内径无明显变化；②动脉壁波动消失；③高频探头检查时，声像图显示静脉内缺乏云雾状流动的血流；④急性期下肢主要静脉内径明显宽于相邻动脉（>2倍），并排除充血性心力衰竭、近心端静脉梗阻及静脉反流；⑤挤压远侧肢体，无血液回流增加，或血流加速延迟或微弱；⑥脉冲多普勒在血栓部位或其远侧段取样，静脉血流呈连续性或频谱消失，对Valsalva反应减少或缺乏，栓塞范围局限时血栓边缘通过的血流呈高速连续性血流频谱，栓塞范围广泛时血栓边缘通过的血流呈低速连续性血流频谱；⑦静脉瓣固定。

 2　老年重症患者的VTE预防

老年重症患者的VTE预防包括一般预防、机械预防和药物预防。一般预防包括：控制血脂血糖、适量补液、抬高患肢、有创操作尽量轻柔、避免损伤血管内皮、早期康复、功能锻炼等。对于VTE风险低危的老年重症患者，应给予机械预防。对于VTE风险中危的老年重症患者，应给予机械或药物预防。对于VTE风险高危的老年重症患者，若出血风险低或没有明显的抗凝禁忌，应选择药物预防；若不能选择药物预防，应进行机械预防。

2.1　老年重症患者VTE的药物预防 2.1.1　推荐意见6：

推荐对所有需要药物预防的老年重症患者动态评估出血风险。〔推荐强度：推荐，（9.16±0.90）分〕

鉴于抗凝药物潜在的出血风险，推荐对所有需要抗凝药物治疗的老年重症患者进行出血风险评估。按照专科诊疗规范和患者的出血危险因素制定出血风险的专科评估表，确保实施规范的出血风险评估。但是，目前没有针对老年重症患者的专科出血风险评估表单。2011年，一项观察性研究纳入10 866例平均年龄68岁的内科住院患者，基于入院时预测院内出血的11个独立危险因素（消化道出血活动期、出血史、血小板计数低下、年龄、肝功能不全、肾功能不全、入ICU治疗、中心静脉置管、风湿性疾病、恶性肿瘤和男性），开发了国际VTE内科预防注册登记（international medical prevention registry on venous thromboembolism，IMPROVE）出血风险评分表。IMPROVE出血风险评分表对每一项危险因素赋予不同权重，50%以上的大出血事件发生在出血风险评分≥7分的内科住院患者中[37]。内科患者出血危险因素见表1。

10.3760/cma.j.cn121430-20230502-00329.T001

内科患者（非手术、有创操作类患者）出血危险因素

危险因素 OR（95%CI）
活动性消化道溃疡 4.15（2.21~7.77）
院前3个月内有出血 3.64（2.21~5.99）
血小板计数降低（<50×109/L） 3.37（1.84~6.18）
年龄≥85岁（与<40岁比） 2.96（1.43~6.15）
肝功能不全（INR>1.5） 2.18（1.10~4.33）
严重肾功能不全（GFR<30 mL·min-1·m-2） 2.14（1.44~3.20）
入ICU或CCU 2.10（1.42~3.10）
置入中心静脉导管 1.85（1.18~2.90）
风湿性疾病 1.78（1.09~2.89）
现患恶性肿瘤 1.78（1.20~2.63）
男性 1.48（1.10~1.99）
肝素 1.66（1.20~2.28）

注：INR为国际标准化比值，GFR为肾小球滤过率，ICU为重症监护病房，CCU为心脏病重症监护病房，OR为优势比，95%CI为95%可信区间；存在1项OR>3或存在2项及以上OR<3的出血危险因素为高危患者

外科类（手术、有创操作类）患者采用外科患者出血风险评估表评估[38]。心脏手术患者是出血高风险人群，心脏手术后出血的危险因素包括接受阿司匹林或氯吡格雷治疗、肾功能不全、较长的体外循环时间[39,40,41]。有学者对1 223例接受全肺切除术或扩大切除术的患者进行研究发现，约5%的患者因出血需要重新探查，因此，全肺切除术或扩大切除术是患者出血的危险因素[42]。有学者对纳入20项研究、超过31 000例开颅手术患者的资料进行分析发现，脑出血的基线风险为1.1%（95%CI为0.9%~1.4%）[43]。脊柱手术、脊柱外伤、游离皮瓣患者出血风险显著增加[44]。还有研究表明，腹部手术患者出血的危险因素包括术前血红蛋白<130 g/L、恶性肿瘤和定义为2次或更多手术、困难解剖或不止1次吻合的复杂手术[45]。胰十二指肠切除术的出血危险因素包括脓毒症、胰漏、手术部位出血[46]。肝切除术的出血危险因素为原发性肝癌、术前血红蛋白及血小板计数低[47]。此外，外科手术患者还存在与基础疾病相关的出血危险因素，如活动性出血等[47,48]。外科患者出血危险因素见表2。

10.3760/cma.j.cn121430-20230502-00329.T002

外科患者手术、有创操作类患者出血危险因素

基础疾病 手术
活动性出血 腹部手术：术前贫血/复杂手术（联合手术、分离难度高或超过1个吻合术）
3个月内有出血事件
严重肾功能或肝功能衰竭
血小板计数<50×109/L 胰十二指肠切除术：脓毒症、胰漏、手术部位出血
未控制的高血压
腰穿、硬膜外或椎管内麻醉术前4 h~术后12 h 肝切除术：原发性肝癌、术前血红蛋白和血小板计数低
同时使用抗凝药、抗血小板治疗或溶栓药物 心脏手术：体外循环时间较长
凝血功能 胸部手术：全肺切除术或全肺扩大切除术
活动性消化道溃疡 开颅手术、脊柱手术、脊柱外伤、游离皮瓣重建手术
已知、未治疗的出血疾病

注：患者具备任意一项则认为具有较高出血风险

老年重症患者的基础疾病较多，可能同时伴有肾功能不全、体重异常等情况，药物预防时往往存在更高的出血风险，需及时动态进行出血风险评估[49]。进行出血风险评估时，需要结合患者具体情况、干预因素等综合评价。但是，出血高危并不代表抗凝禁忌。需要考虑利弊后决定是否抗凝治疗，加强监测。如出现病情变化，VTE风险和出血风险会随之改变，需要再评估，并及时调整干预策略。

 2.1.2　推荐意见7：

VTE高危的老年重症患者选择药物预防时，推荐使用低分子肝素（优于普通肝素）。〔推荐强度：推荐，（8.47±0.97）分〕

目前VTE预防的静脉用药主要有普通肝素、低分子肝素和磺达肝素钠3种。

普通肝素是从猪肠黏膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖，是一种混合物，相对分子质量15 000，半衰期平均1~2 h。普通肝素一般静脉持续给药，起始剂量为80~100 U/kg静脉注射，之后10~20 U·kg-1·h-1静脉泵入，以后每4~6 h根据活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）调整，使APTT延长至正常参考值的1.5~2.5倍。

低分子肝素是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段，也是一种混合物，相对分子质量3 000~5 000，半衰期平均为5~7 h。低分子肝素包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素、贝米肝素等。标准剂量：依诺肝素40 mg每日1次，达肝素5 000 U每日1次，皮下注射。

磺达肝素钠又名磺达肝癸钠，是纯化学合成的戊聚糖甲基衍生物（普通肝素、低分子肝素的活性片段），相对分子质量1 700。血浆半衰期最长约为17~21 h。磺达肝素钠2.5 mg每日1次，皮下注射。

此外，抗凝药物还有阿加曲班、比伐卢定等，但是很少用于VTE预防。

对重症患者的RCT研究结果显示，低分子肝素或低剂量普通肝素可以显著降低DVT发生率[50,51]。一项纳入93 987例患者（65岁以上）每天接受低分子肝素或普通肝素的回顾性研究显示，老年创伤患者使用低分子肝素预防VTE的效果优于普通肝素（1.7%比2.1%，P＝0.007）[52]。一项针对外科重症患者的研究表明，低分子肝素预防VTE的效果与普通肝素相当[53]。在新型冠状病毒感染住院患者中（中位年龄64岁），使用低分子肝素的重症患者较未使用低分子肝素患者生存获益更显著〔校正后的优势比（odds ratio，OR）＝0.32，95%CI为0.15~0.65〕[54]。预防血栓栓塞重症监护试验（prophylaxis for thromboembolism in critical care trial，PROTECT）研究纳入平均年龄61岁的重症患者，结果显示，低分子肝素组（达肝素5 000 U/d）与普通肝素组（5 000 U/12 h）在近端DVT、出血风险和住院病死率方面无显著差异，低分子肝素组肺栓塞发生率更低（1.3%比2.3%，P＝0.01），血小板减少症发生率更低（HR＝0.27，95%CI为0.08~0.98，P＝0.046）[55]。一项纳入13项RCT、9 619例危重患者的荟萃分析显示，与普通肝素相比，低分子肝素降低DVT发生率的效果更显著（OR＝0.72，95%CI为0.46~0.98）[56]。此外，低分子肝素给药简单，出血风险和药物诱导的血小板减少症发生率更低[57]。因此，在VTE高危老年重症患者选择药物预防时，推荐低分子肝素，优于普通肝素。

 2.1.3　推荐意见8：

严重肾功能不全〔肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<30 mL/min〕的老年重症患者，推荐普通肝素、达肝素用于高危VTE的药物预防。〔推荐强度：推荐，（8.16±0.83）分〕

普通肝素可经肾脏外途径排泄，且半衰期较短、抗凝易于监测、鱼精蛋白可以快速逆转其作用，因此，在严重肾功能不全患者中推荐普通肝素以减少药物蓄积和出血风险[56,58]。尽管低分子肝素在肾功能不全患者中容易存在蓄积效应，但达肝素的安全性已被研究证实。一项观察性研究比较了达肝素与普通肝素在肾功能不全患者（平均年龄71岁，GFR<60 mL/min）VTE药物预防中的价值，结果显示达肝素组大出血风险显著降低（1.14%比3.49%，P<0.001），严重肾功能不全患者（GFR<30 mL/min）亚组中，达肝素的安全性也不劣于普通肝素[59]。PROTECT试验的亚组分析比较了ICU中严重肾功能不全患者（平均年龄61岁，GFR<30 mL/min）使用达肝素与普通肝素药物预防VTE的效果，证实达肝素与普通肝素对发生VTE和出血不良事件的影响差异均无统计学意义（P值分别为0.07和0.66）[60]。因此，严重肾功能不全的老年重症患者，推荐普通肝素或达肝素用于VTE药物预防。严重肾功能不全（GFR<30 mL/min）患者禁用磺达肝癸钠。

 2.1.4　推荐意见9：

对于体重显著异常的老年重症患者建议结合体重等因素综合评估，调整低分子肝素剂量。〔推荐强度：推荐，（8.58±0.90）分〕

研究显示，体重过轻〔体重指数（body mass index，BMI）<18 kg/m2或体重≤55 kg〕患者所需VTE药物预防剂量少于常规剂量[61]，肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者更能从高剂量药物中获益[62,63,64,65]。因此，对于体重显著异常的老年患者应选用体重校正的药物剂量，提高抗凝治疗的安全性及疗效。一项横断面研究纳入了体重≤55 kg的住院患者，监测使用常规剂量（40 mg每日1次）依诺肝素抗凝后抗Ⅹa活性，发现体重与抗Ⅹa活性呈线性负相关（r＝-0.428，P＝0.001）[66]。一项回顾性研究纳入了9 241例BMI≥40 kg/m2的肥胖患者，发现与常规剂量相比，加倍剂量（40 mg每日2次）的依诺肝素可显著降低症状性VTE发生率（OR＝0.52，95%CI为0.27~1.00，P＝0.050）[63]。BMI≥40 kg/m2患者使用体重校正的依诺肝素（0.5 mg/kg每日1次），抗Ⅹa水平达标率显著优于使用常规剂量（40 mg每日1次）患者，且无不良事件（出血、血栓形成、血小板减少症）发生[64]。另一项前瞻性RCT研究纳入了BMI≥30 kg/m2的老年内科患者〔平均年龄（70.4±10.7）岁〕，发现与常规剂量组（40 mg每日1次）相比，依诺肝素60 mg每日1次组抗Ⅹa水平达标率更高（69%比31%，P＝0.007），研究中无VTE事件发生，组间不良事件发生率差异无统计学意义[65]。一项纳入年轻创伤患者（平均年龄46.3岁）的荟萃分析表明，与标准剂量相比，基于药物剂量体重校正组患者的抗Ⅹa活性达标率显著增加（77%比37%，P<0.000 01）[67]。对50~90 kg体重的重症患者（年龄59.9~65.8岁）分析发现，与标准剂量（40 mg每日1次）相比，基于体重校正的依诺肝素剂量（1 mg/kg每日1次）在保证有效性、安全性的同时，从给药第1天起便具有更佳的抗Ⅹa因子水平[68]。

体重异常在重症患者中并不少见。有研究者分析了美国重症监护医学信息数据库Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅲ，MIMIC-Ⅲ）的资料后发现，体重正常的患者仅占30.8%，而肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）占32.9%，体重过轻的患者（BMI<18.5 kg/m2）占3.9%[69]。老年重症患者体重往往是由于急/慢性合并症以及衰老相关代谢改变等影响，存在消瘦、骨骼肌质量和功能丢失[70]。慢性重症患者也可能因总能量消耗减少而发生脂肪堆积，导致肥胖。因此，对于老年重症患者使用低分子肝素进行VTE药物预防时，建议考虑体重因素的影响。对于体重明显异常的老年重症患者（BMI<18.5 kg/m2或BMI≥30 kg/m2），建议结合抗Ⅹa因子水平调整低分子肝素剂量。

 2.1.5　推荐意见10：

对于口服用药的老年慢性重症患者，推荐新型口服抗凝剂（new oral anticoagulant，NOAC）。〔推荐强度：弱推荐，（7.95±0.85）分〕

慢性重症患者是指经ICU抢救后病情相对稳定但仍依赖生命支持者，目前多以持续14 d器官功能衰竭为界[71]。老年重症患者更易处于慢性重症状态。老年慢性重症患者药物抗凝方案往往需要由针剂调整为口服制剂。老年患者通常对华法林的抗凝作用比较敏感，使得实现目标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）所需的平均日剂量降低[72]，不需要负荷剂量，同时建议更频繁地监测INR[73]。

NOAC包括直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor，DTI；如达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。DTI与凝血酶结合，阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。此外，DTI能阻断凝血酶介导的Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ因子激活过程而增强其抗凝作用。DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化，抗纤溶作用和炎症过程。与肝素不同，DTI不仅能与游离的凝血酶结合，还能与已经结合在纤维蛋白上的凝血酶结合。沙班类NOAC直接作用于Ⅹa因子，抑制其在凝血过程中的作用。NOAC起效快、半衰期短、相互作用少、效应剂量变化小，一般情况下无须频繁监测和剂量调整。多项RCT研究证实，NOAC对VTE药物预防的疗效和安全性不劣于华法林，而且出血风险更低[74,75,76,77,78,79]。因此，对于口服抗凝药物的老年慢性重症患者推荐NOAC，但是具体药物选择没有优先推荐。

NOAC药代动力学受年龄、肝肾功能等因素的影响。研究表明，年龄>75岁患者血药浓度-时间的曲线下面积（area under curve，AUC）较年轻患者增加41%，可能与老年人经肾脏和非肾脏途径药物清除率降低有关[80]。因此，NOAC剂量选择应考虑年龄因素的影响。但是，年龄对药物剂量影响的程度不清楚。肾脏是所有NOAC清除的重要途径。肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。研究表明，大约1/3的利伐沙班以原型从肾脏排出，当肾功能轻度损害（肌酐清除率50~80 mL/min）时，AUC为肾功能正常组的1.4倍；中度损害（肌酐清除率30~49 mL/min）时，AUC为肾功能正常组的1.5倍；重度损害（肌酐清除率15~29 mL/min）时，AUC为肾功能正常组的1.6倍[81]。严重肾功能不全（肌酐清除率<15 mL/min）为NOAC的禁忌证。肝脏是多种NOAC在体内代谢的重要途径，20%达比加群酯、65%利伐沙班、73%阿哌沙班、50%依度沙班经肝脏代谢。肝损害患者肾脏的药物清除率也降低。血清白蛋白减少，将使血中非结合的药物增加。合并凝血功能障碍、腹腔积液或Child-Pugh评分为B级或C级，为NOAC的禁忌证。

 2.1.6　推荐意见11：

两种抗凝药物需要序贯时，推荐参考药物代谢动力学进行调整。〔推荐强度：推荐，（8.53±0.84）分〕

临床中常常由于各种原因需要不同的口服和静脉抗凝药物之间序贯。目前相关资料主要来自药品说明书和国内外指南，暂无研究证据支持。华法林半衰期约36~42 h，给药5~7 d后疗效稳定。启用华法林前，常需与低分子肝素联合[82]，低分子肝素序贯2~3 d后测定INR，INR稳定在目标值并持续24 h后停用低分子肝素，继续华法林治疗。停用华法林期间，一般在停用后第2天过渡至普通肝素或低分子肝素[83]。NOAC半衰期较短，无需普通肝素或低分子肝素序贯。

NOAC替换华法林：当INR<2.0时，立即开始NOAC治疗。当INR为2.0~2.5时，可于第2天开始NOAC治疗。如果INR>2.5，根据INR的实际值和华法林的半衰期（36~42 h）估计INR降到2.5以下所需时间，并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。

NOAC替换肝素或低分子肝素：静脉停用肝素后即可开始NOAC治疗。因肝素半衰期较短（2 h左右），合并肾功能衰竭时肝素清除时间将延长。对已使用低分子肝素者，可在预期下次使用低分子肝素的时间开始NOAC治疗。

华法林替换NOAC：口服华法林需等待5~7 d，INR才能达到目标治疗范围，并且个体差异较大。因此，华法林应与NOAC重叠使用一段时间，直到INR达到目标范围，才停用NOAC。不推荐给予华法林负荷剂量。NOAC，特别是Ⅹa因子抑制剂可能对INR值有一定影响。因此，应在下一次NOAC服用前测INR。已停用NOAC单独使用华法林时应在停用NOAC 24 h后再测1次INR，以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标范围。

肝素或低分子肝素替代NOAC：停用NOAC后，在原计划下一次使用NOAC时，即可开始使用肝素或低分子肝素。

NOAC不同种类的替换：在计划下一次服用NOAC时，即可开始服用另一种NOAC、停用原先使用的NOAC。

 2.1.7　推荐意见12：

不同抗凝药物使用时，推荐选择不同方法进行凝血功能监测。〔推荐强度：推荐，（8.47±1.02）分〕

老年人由于药物代谢能力下降，更需加强凝血功能监测。华法林一般选用INR监测，维持在2.0~3.0。但是，也有专家建议≥75岁人群华法林抗凝维持在INR 1.6~2.5[84]。

使用NOAC不需要常规监测凝血指标。但存在下列情况时，实验室凝血指标有助于临床决策：严重出血、血栓栓塞事件、急诊外科手术、肝或肾功能不全、怀疑药物间相互作用而影响抗凝治疗的疗效和安全性。INR不能用于服用NOAC患者的监测。

普通肝素抗凝期间，推荐动态监测APTT。根据APTT调整剂量，使APTT在24 h内达到并维持正常参考值的1.5~2.5倍。大多数接受低分子肝素治疗的患者不需要常规监测凝血功能，根据体重调整剂量即可[85,86]。但是存在以下情况时，如>85岁的老年人、体重明显异常者（BMI<18.5 kg/m2或BMI≥30 kg/m2）、肌酐清除率15~30 mL/min者建议结合抗Ⅹa因子水平调整低分子肝素剂量。预防性抗凝治疗，抗Ⅹa因子水平维持在0.2~0.4 kU/L。

 2.2　老年重症患者VTE的机械预防 2.2.1　推荐意见13：

进行机械预防的老年重症患者，推荐首选间歇性充气加压装置（intermittent pneumatic compression device，IPCD）。〔推荐强度：推荐，（8.44±0.98）分〕

VTE机械预防设备包括IPCD、足底静脉泵（foot vein pump，VFP）、梯度压力弹力袜（graduated compression stockings，GCS）等。围手术期研究表明，使用IPCD或GCS均可降低DVT发生率[87]，但IPCD效果更优[88]。一项分层Meta分析纳入70项研究共16 164例住院患者，比较了IPCD预防与其他机械预防、药物预防组间VTE的发生率，结果显示IPCD可显著降低VTE的发生率（DVT：7.3%比16.7%，PTE：1.2%比2.8%）[89]。一项针对重症患者（平均年龄50.2岁）的研究表明，与没有机械性血栓预防相比，IPCD的使用与VTE发生率显著降低相关（倾向评分校正HR＝0.45，95%CI为0.22~0.95，P＝0.04），GCS与VTE发生率降低无关[90]。在上述研究中，IPCD使用时间均大于18 h，因此推荐IPCD用于VTE高危的ICU患者的机械预防，每日使用18 h以上。但是，对于老年重症患者需要结合其耐受性、具体情况等综合考虑。

机械预防禁忌证：①充血性心力衰竭、肺水肿、下肢严重水肿；②下肢深静脉血栓症、血栓性静脉炎或肺栓塞；③下肢局部情况异常、血管病变，下肢严重畸形等。机械预防期间，应注意保暖，密切观察患者下肢皮肤颜色及温度有无改变、足背动脉搏动是否正常，加压部位是否存在肿胀、麻木、疼痛等不适，并注意患者有无胸闷、呼吸困难、发绀等表现。

 2.2.2　推荐意见14：

老年重症患者使用机械预防VTE时，IPCD推荐首选膝下型。〔推荐强度：推荐，（8.26±1.19）分〕

IPCD根据长度不同，可分为全腿型、膝下型、足底型。针对不同类型IPCD的选择，有限的研究主要集中在创伤及骨科围手术期患者。全腿型或膝下型IPCD预防创伤患者DVT的价值显著优于足底型IPCD（DVT发生率：6.5%比21.0%，P＝0.009）[91]，且能更有效地减少术后腿部肿胀（大腿周长增加率：1.22%比3.19%，P<0.01）[92]。全腿型IPCD与膝下型IPCD两组间DVT发生率〔相对危险度（relative risk，RR）＝0.69，95%CI为0.37~1.32〕、PE发生率（RR＝0.79，95%CI为0.12~5.10）差异有统计学意义，但病死率差异无统计学意义[93]。全腿型压力覆盖面积更大，但有效性及舒适性均不及膝下型加压套[94]。老年重症患者由于深静脉置管、下肢肌肉不足等因素，更适合膝下型。因此，推荐采用膝下型IPCD用于老年重症患者的VTE机械预防。

 2.2.3　推荐意见15：

不推荐老年重症患者常规药物预防联合机械预防VTE。〔推荐强度：推荐，（8.16±0.90）分〕

2013年一项纳入70项研究、涉及16 164例住院患者的分层Meta分析显示，间歇性充气加压（intermittent pneumatic compression，IPC）联合药物预防VTE的效果优于单用IPC（RR＝0.54，95%CI为0.32~0.91，P＝0.02）[89]。2019年PREVENT多中心RCT研究纳入2 003例成人重症患者（平均年龄58岁），结果显示，与单用药物预防血栓相比，药物联合IPC并未降低DVT发生率（3.9%比4.2%，RR＝0.93，95%CI为0.60~1.44，P＝0.74），且PTE发生率（0.8%比1.0%，RR＝0.82）和90 d全因病死率（26.1%比26.7%，RR＝0.98）差异也均无统计学意义[95]。药物联合机械预防VTE的有效性因此受到质疑。2020年的Meta分析纳入包括PREVENT试验在内的8项RCT共7 354例住院患者（年龄58~75岁），结果显示，与单用药物预防相比，药物联合IPC的VTE预防获益仅见于手术患者（RR＝0.30，95%CI为0.15~0.59），而对于内科患者未见获益（RR＝0.80，95%CI为0.60~1.07）[96]。因此，不推荐VTE高危患者常规药物联合机械预防。也有专家提出，对于仅能使用较低剂量抗凝药物的老年重症患者，药物联合机械预防可能比单一低剂量药物或单一机械预防效果好，但是上述观点尚需进一步临床研究验证。

 3　其他预防 3.1　推荐意见16：

推荐接受体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持的老年重症患者加强VTE筛查和风险评估。〔推荐强度：推荐，（8.21±1.13）分〕

接受ECMO支持的患者常常同时需要接受药物抗凝，但ECMO仍与较高的VTE发生率相关。有文献报道，静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）相关的VTE发生率可高达18%，常见于颈内静脉和下腔静脉[97]。VTE不仅会发生在ECMO使用期间，而且在ECMO撤离后也会出现，甚至发生率高达60%[98]。因此，更需早期VTE筛查和评估。对于没有VTE证据的患者，应在ECMO撤离后开始药物预防[97]。

 3.2　推荐意见17：

存在下肢深静脉血栓的老年重症患者，不推荐常规植入滤器预防肺栓塞。〔推荐强度：推荐，（8.95±0.78）分〕

一项纳入11项研究的Meta分析表明，对于存在肺栓塞风险的患者（年龄68.0~72.2岁）植入下腔静脉滤器尽管可降低肺栓塞风险（OR＝0.50，95%CI为0.33~0.75），但同时也增加了DVT风险（OR＝1.70，95%CI为1.17~2.48），而且全因病死率无明显变化（OR＝0.91，95%CI为0.70~1.19）[99]。同时，植入滤器本身存在一定风险及并发症（包括滤器移位、倾斜，下腔静脉穿孔、血栓形成等）。老年重症患者常常伴有不同程度的器官功能障碍，可进一步增加手术风险和术后并发症。因此，存在DVT的老年重症患者是否需要植入滤器需要谨慎评估，不推荐常规植入滤器预防肺栓塞。当DVT患者出现抗凝禁忌或抗凝治疗失败时，可以考虑血管外科会诊以评估是否植入下腔静脉滤器[100]。

 4　下肢孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）

IDDVT是DVT中的一种，在ICU老年患者中并不少见。IDDVT指局限在腘静脉以下的小腿静脉血栓，可累及胫前静脉、胫后静脉、腓静脉和小腿肌间静脉（比目鱼肌静脉、腓肠肌静脉）等远端深静脉血栓，但是没有进展为近端深静脉血栓和肺栓塞。IDDVT存在向近心端蔓延和发展为肺栓塞的风险，受到越来越多临床医生的关注。2周以内的急性IDDVT与急性期近端DVT的抗凝治疗一致，陈旧性IDDVT是VTE预防的重点[100,101]。

4.1　推荐意见18：

合并陈旧性下肢IDDVT的患者推荐药物预防。〔推荐强度：推荐，（8.50±0.86）分〕

与急性IDDVT相比，陈旧性IDDVT存在静脉血栓病史，在Caprini评分量表中分值为3分。ICU内老年陈旧性IDDVT患者Caprini评分≥5分（年龄至少可获得2~3分），属于VTE高危患者。推荐老年重症患者结合体重、肾功能等进行VTE药物预防。

 5　中心静脉导管相关性血栓

ICU患者常常需要留置中心静脉导管，中心静脉导管留置是ICU患者发生VTE的危险因素之一。中心静脉导管相关性血栓是ICU内DVT的一种特殊且常见类型，文献报道其发生率为2%~67%[102]。

5.1　推荐意见19：

不推荐对留置中心静脉导管的老年重症患者常规进行预防性抗凝。〔推荐强度：推荐，（8.11±1.05）分〕

早期小样本研究表明，小剂量华法林（1 mg每日1次）或低分子肝素（2 500 U达肝素每日1次）可以降低癌症患者导管相关性血栓的发生率（9.5%比39.75%，P<0.001；6%比62%，P＝0.002）[103]。但是，该结果未能在后期更大样本的前瞻性RCT研究中得到证实。Verso等[104]的多中心随机双盲研究连续纳入了321例留置深静脉的肿瘤患者（平均年龄59岁），并随机分为抗凝组（依诺肝素40 mg每日1次）及安慰剂组，发现抗凝组与安慰剂组6周内导管相关性血栓发生率差异并无统计学意义（14.1%比18.0%，P＝0.35）。另一项研究纳入439例肿瘤患者（平均年龄56岁），被分为抗凝组（达肝素5 000 U每日1次）及安慰剂组，结果显示达肝素预防性抗凝12周并不能降低中心静脉留置后血栓栓塞并发症（7.1%比7.6%，P>0.05）[105]。因此，不建议对留置中心静脉导管的患者常规进行预防性抗凝。

 5.2　推荐意见20：

明确诊断为导管相关性血栓的患者不推荐常规拔除导管；有必要拔除导管患者，可充分评估相关风险后拔除，拔除导管前应充分抗凝。〔推荐强度：推荐，（8.05±0.78）分〕

对于导管相关性血栓患者不推荐常规拔除导管[106,107]。如果患者仍然需要中心静脉导管，可在抗凝治疗下继续保留并正常用于临床治疗。中心静脉导管相关症状性DVT研究主要集中在癌症患者，Davies等[108]随访了接受12周利伐沙班抗凝治疗的74例癌症患者，没有一例患者因血栓形成而拔除导管。对于中心静脉导管相关性血栓患者，如无抗凝禁忌证，推荐保留导管期间持续抗凝治疗。拔除导管前持续抗凝时间需充分考虑血栓位置、大小及拔除导管后发生栓塞和其他并发症的风险等，对于开始抗凝治疗后取出导管的最佳时间目前尚无临床证据支持，故暂不予推荐。拔除导管后建议持续抗凝3个月[109]。存在以下情况时可以考虑拔除导管：治疗已不需要该导管；导管功能丧失；导管位置异常；合并导管相关性血流感染。但是，以上推荐均基于深静脉血栓治疗临床经验，缺乏高质量的临床证据支持。

 6　老年重症患者VTE的预防流程 6.1　推荐意见21：

为了规范老年重症患者的VTE预防，推荐实施VTE流程化管理。〔推荐强度：推荐，（9.21±0.79）分〕

老年重症患者新入院或转科24 h内、术后、病情变化时、出院前应进行VTE风险评估。按照VTE风险评估结果（低危、中危、高危），结合个体情况、出血风险等，采取相应的预防策略，并及时调整。有临床症状、疑诊患者应进行VTE筛查，阳性患者给予VTE治疗，阴性患者常规定期下肢血管超声检查DVT。为了规范老年重症患者的VTE预防，推荐实施VTE流程化管理（图2）。采用数字化智能全流程管理平台，将有助于VTE流程化管理。

10.3760/cma.j.cn121430-20230502-00329.F002 老年重症患者VTE预防流程

注：VTE为静脉血栓栓塞症，DVT为深静脉血栓形成，PTE为肺血栓栓塞症，CTPA为螺旋CT肺动脉造影

执笔人　李莉（浙江医院重症医学科），钱筱玲（浙江医院重症医学科），周鑫飞（浙江医院重症医学科）

专家组组长　严静（浙江医院重症医学科）

专家组成员（按姓氏汉语拼音顺序）　艾宇航（中南大学湘雅医院重症医学科），蔡国龙（浙江医院重症医学科），黄晓波（四川省人民医院重症医学科），刘亚林（北京医院重症医学科），马晓春（中国医科大学附属第一医院重症医学科），秦秉玉（河南省人民医院重症医学科），覃铁和（广东省老年医学研究所），宋晓华（复旦大学附属华东医院重症医学科），孙运波（青岛大学附属医院重症医学科），王美霞（山西医科大学第一医院重症医学科），熊滨（广西壮族自治区人民医院重症医学科），袁世荧（华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科），翟茜（山东大学齐鲁医院心外ICU），张西京（空军军医大学西京医院重症医学科），赵鸣雁（哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科），周发春（重庆医科大学附属第一医院重症医学科），周飞虎（解放军总医院第一医学中心重症医学科），周丽华（内蒙古医科大学附属医院重症医学科），周苏明（江苏省人民医院重症医学中心）

工作组组长　李莉（浙江医院重症医学科）

工作组成员（按姓氏汉语拼音顺序）　陈敏华（浙江省人民医院重症医学科），胡才宝（浙江医院重症医学科），黄立权（浙江省中医院重症医学科），赖志珍（浙江省立同德医院重症医学科），李茜（浙江省人民医院急诊科），马步青（浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院重症医学科），钱筱玲（浙江医院重症医学科），张根生（浙江大学医学院附属第二医院重症医学科），张舸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院重症医学科），张志荣（浙江省中医院重症医学科），郑霞（浙江大学医学院附属第一医院重症医学科），周鑫飞（浙江医院重症医学科），朱英（浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院重症医学科）
参考文献
参考文献 Kaplan D, Casper TC, Elliott CG, et al. VTE incidence and risk factors in patients with severe sepsis and septic shock [J]. Chest, 2015, 148 (5): 1224-1230. DOI: 10.1378/chest.15-0287. Li L, Zhou J, Huang LQ, et al. Prevention, treatment, and risk factors of deep vein thrombosis in critically ill patients in Zhejiang Province, China: a multicenter, prospective, observational study [J]. Ann Med, 2021, 53 (1): 2234-2245. DOI: 10.1080/07853890.2021.2005822. Minet C, Potton L, Bonadona A, et al. Venous thromboembolism in the ICU: main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis [J]. Crit Care, 2015, 19 (1): 287. DOI: 10.1186/s13054-015-1003-9. Boonyawat K, Crowther MA. Venous thromboembolism prophylaxis in critically ill patients [J]. Semin Thromb Hemost, 2015, 41 (1): 68-74. DOI: 10.1055/s-0034-1398386. Spencer FA, Gurwitz JH, Schulman S, et al. Venous thromboembolism in older adults: a community-based study [J]. Am J Med, 2014, 127 (6): 530-537.e3. DOI: 10.1016/j.amjmed.2014.02.011. Tritschler T, Aujesky D. Venous thromboembolism in the elderly: a narrative review [J]. Thromb Res, 2017, 155: 140-147. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.05.015. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to global disease burden [J]. Thromb Res, 2014, 134 (5): 931-938. DOI: 10.1016/j.thromres.2014.08.014. Casciano JP, Dotiwala Z, Kemp R, et al. Economic burden of recurrent venous thromboembolism: analysis from a U.S. hospital perspective [J]. Am J Health Syst Pharm, 2015, 72 (4): 291-300. DOI: 10.2146/ajhp140204. Yan J, Zhou J, Zhen JH, et al. Knowledge and awareness of venous thromboembolism in intensive care units in Zhejiang Province, China: a cross-sectional survey [J]. Med Sci Monit, 2020, 26: e923378. DOI: 10.12659/MSM.923378. Darzi AJ, Repp AB, Spencer FA, et al. Risk-assessment models for VTE and bleeding in hospitalized medical patients: an overview of systematic reviews [J]. Blood Adv, 2020, 4 (19): 4929-4944. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002482. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines [J]. Chest, 2012, 141 (2 Suppl): e195S-e226S. DOI: 10.1378/chest.11-2296. Obi AT, Pannucci CJ, Nackashi A, et al. Validation of the Caprini venous thromboembolism risk assessment model in critically ill surgical patients [J]. JAMA Surg, 2015, 150 (10): 941-948. DOI: 10.1001/jamasurg.2015.1841. Li L, Zhen JH, Huang LQ, et al. The risk factors for deep venous thrombosis in critically ill older adult patients: a subgroup analysis of a prospective, multicenter, observational study [J]. BMC Geriatr, 2022, 22 (1): 977. DOI: 10.1186/s12877-022-03599-y. Chen XL, Huang JL, Liu JX, et al. Venous thromboembolism risk factors and prophylaxis of elderly intensive care unit patients in a Chinese general hospital [J]. Ann Palliat Med, 2021, 10 (4): 4453-4462. DOI: 10.21037/apm-21-464. Chen XL, Pan L, Deng H, et al. Risk assessment in Chinese hospitalized patients comparing the Padua and Caprini scoring algorithms [J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24 (9_suppl): 127S-135S. DOI: 10.1177/1076029618797465. Cook D, Crowther M, Meade M, et al. Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors [J]. Crit Care Med, 2005, 33 (7): 1565-1571. DOI: 10.1097/01.ccm.0000171207.95319.b2. Viarasilpa T, Panyavachiraporn N, Marashi SM, et al. Prediction of symptomatic venous thromboembolism in critically ill patients: the ICU-venous thromboembolism score [J]. Crit Care Med, 2020, 48 (6): e470-e479. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004306. Mei RQ, Wang GD, Chen RX, et al. The ICU-venous thromboembolism score and tumor grade can predict inhospital venous thromboembolism occurrence in critical patients with tumors [J]. World J Surg Oncol, 2022, 20 (1): 245. DOI: 10.1186/s12957-022-02705-z. Ryan L, Mataraso S, Siefkas A, et al. A machine learning approach to predict deep venous thrombosis among hospitalized patients [J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2021, 27: 1076029621991185. DOI: 10.1177/1076029621991185. Ho KM, Chavan S, Pilcher D. Omission of early thromboprophylaxis and mortality in critically ill patients: a multicenter registry study [J]. Chest, 2011, 140 (6): 1436-1446. DOI: 10.1378/chest.11-1444. 中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J/CD].中华关节外科杂志（电子版）, 2009, 3 (3): 380-383. DOI: 10.3969/j.issn.1674-134X.2009.03.022. Haase C, Joergensen M, Ellervik C, et al. Age- and sex-dependent reference intervals for D-dimer: evidence for a marked increase by age [J]. Thromb Res, 2013, 132 (6): 676-680. DOI: 10.1016/j.thromres.2013.09.033. De Pooter N, Brionne-François M, Smahi M, et al. Age-adjusted D-dimer cut-off levels to rule out venous thromboembolism in patients with non-high pre-test probability: clinical performance and cost-effectiveness analysis [J]. J Thromb Haemost, 2021, 19 (5): 1271-1282. DOI: 10.1111/jth.15278. Righini M, Van Es J, Den Exter PL, et al. Age-adjusted D-dimer cut off levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study [J]. JAMA, 2014, 311 (11): 1117-1124. DOI: 10.1001/jama.2014.2135. Jaconelli T, Eragat M, Crane S. Can an age-adjusted D-dimer level be adopted in managing venous thromboembolism in the emergency department? A retrospective cohort study [J]. Eur J Emerg Med, 2018, 25 (4): 288-294. DOI: 10.1097/MEJ.0000000000000448. Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis [J]. BMJ, 2013, 346: f2492. DOI: 10.1136/bmj.f2492. Robinson KS, Anderson DR, Gross M, et al. Ultrasonographic screening before hospital discharge for deep venous thrombosis after arthroplasty: the post-arthroplasty screening study. A randomized, controlled trial [J]. Ann Intern Med, 1997, 127 (6): 439-445. DOI: 10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00004. Furlan JC, Fehlings MG. Role of screening tests for deep venous thrombosis in asymptomatic adults with acute spinal cord injury: an evidence-based analysis [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2007, 32 (17): 1908-1916. DOI: 10.1097/BRS.0b013e31811ec26a. Allen CJ, Murray CR, Meizoso JP, et al. Surveillance and early management of deep vein thrombosis decreases rate of pulmonary embolism in high-risk trauma patients [J]. J Am Coll Surg, 2016, 222 (1): 65-72. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2015.10.014. Arabi YM, Burns K, Alsolamy SJ, et al. Surveillance or no surveillance ultrasonography for deep vein thrombosis and outcomes of critically ill patients: a pre-planned sub-study of the PREVENT trial [J]. Intensive Care Med, 2020, 46 (4): 737-746. DOI: 10.1007/s00134-019-05899-1. Kory PD, Pellecchia CM, Shiloh AL, et al. Accuracy of ultrasonography performed by critical care physicians for the diagnosis of DVT [J]. Chest, 2011, 139 (3): 538-542. DOI: 10.1378/chest.10-1479. Roberts L, Rozen T, Murphy D, et al. A preliminary study of intensivist-performed DVT ultrasound screening in trauma ICU patients (APSIT Study) [J]. Ann Intensive Care, 2020, 10 (1): 122. DOI: 10.1186/s13613-020-00739-8. Hamper UM, DeJong MR, Scoutt LM. Ultrasound evaluation of the lower extremity veins [J]. Radiol Clin North Am, 2007, 45 (3): 525-547, ix. DOI: 10.1016/j.rcl.2007.04.013. Boddi M, Peris A. Deep vein thrombosis in intensive care [J]. Adv Exp Med Biol, 2017, 906: 167-181. DOI: 10.1007/5584_2016_114. Boddi M, Barbani F, Abbate R, et al. Reduction in deep vein thrombosis incidence in intensive care after a clinician education program [J]. J Thromb Haemost, 2010, 8 (1): 121-128. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03664.x. 全国肺栓塞-深静脉血栓形成防治协作组，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组.肺血栓栓塞症-深静脉血栓形成影像学检查操作规程（推荐方案）[J].中华结核和呼吸杂志, 2005, 28 (9): 580-589. DOI: 10.3760/j:issn:1001-0939.2005.09.003. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators [J]. Chest, 2011, 139 (1): 69-79. DOI: 10.1378/chest.09-3081. 中华医学会重症医学分会.重症监护病房患者深静脉血栓形成预防指南[J].中国危重病急救医学, 2009, 21 (9): 514-517.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-0603.2009.09.002. Morawski W, Sanak M, Cisowski M, et al. Prediction of the excessive perioperative bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting: role of aspirin and platelet glycoprotein Ⅲa polymorphism [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130 (3): 791-796. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2005.02.041. Kang W, Theman TE, Reed JF 3rd, et al. The effect of preoperative clopidogrel on bleeding after coronary artery bypass surgery [J]. J Surg Educ, 2007, 64 (2): 88-92. DOI: 10.1016/j.jsurg.2006.10.003. Karthik S, Grayson AD, McCarron EE, et al. Reexploration for bleeding after coronary artery bypass surgery: risk factors, outcomes, and the effect of time delay [J]. Ann Thorac Surg, 2004, 78 (2): 527-534; discussion 534. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2004.02.088. Kiser AC. General aspects of surgical treatment [M]//Detterbeck FC. Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001: 133-147. Danish SF, Burnett MG, Ong JG, et al. Prophylaxis for deep venous thrombosis in craniotomy patients: a decision analysis [J]. Neurosurgery, 2005, 56 (6): 1286-1292; discussion 1292-1294. DOI: 10.1227/01.neu.0000159882.11635.ea. Hemmila MR, Jakubus JL, Maggio PM, et al. Real money: complications and hospital costs in trauma patients [J]. Surgery, 2008, 144 (2): 307-316. DOI: 10.1016/j.surg.2008.05.003. Rocha AT, de Vasconcellos AG, da Luz Neto ER, et al. Risk of venous thromboembolism and efficacy of thromboprophylaxis in hospitalized obese medical patients and in obese patients undergoing bariatric surgery [J]. Obes Surg, 2006, 16 (12): 1645-1655. DOI: 10.1381/096089206779319383. Sima CS, Jarnagin WR, Fong YM, et al. Predicting the risk of perioperative transfusion for patients undergoing elective hepatectomy [J]. Ann Surg, 2009, 250 (6): 914-921. DOI: 10.1097/sla.0b013e3181b7fad3. Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA, et al. Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery [J]. Lancet, 1993, 341 (8840): 259-265. DOI: 10.1016/0140-6736(93)92614-y. Reynolds MW, Clark J, Crean S, et al. Risk of bleeding in surgical patients treated with topical bovine thrombin sealants: a review of the literature [J]. Patient Saf Surg, 2008, 2: 5. DOI: 10.1186/1754-9493-2-5. Tung EC, Yu SY, Shah K, et al. Reassessment of venous thromboembolism and bleeding risk in medical patients receiving VTE prophylaxis [J]. J Eval Clin Pract, 2020, 26 (1): 18-25. DOI: 10.1111/jep.13213. Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism [J]. Crit Care Med, 1982, 10 (7): 448-450. DOI: 10.1097/00003246-198207000-00006. Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161 (4 Pt 1): 1109-1114. DOI: 10.1164/ajrccm.161.4.9807025. Gaitanidis A, Breen KA, Christensen MA, et al. Low-molecular weight heparin is superior to unfractionated heparin for elderly trauma patients [J]. J Surg Res, 2021, 268: 432-439. DOI: 10.1016/j.jss.2021.06.074. De A, Roy P, Garg VK, et al. Low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients undergoing major surgery [J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2010, 21 (1): 57-61. DOI: 10.1097/MBC.0b013e3283333505. Shen L, Qiu L, Liu D, et al. The association of low molecular weight heparin use and in-hospital mortality among patients hospitalized with COVID-19 [J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2022, 36 (1): 113-120. DOI: 10.1007/s10557-020-07133-3. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients [J]. N Engl J Med, 2011, 364 (14): 1305-1314. DOI: 10.1056/NEJMoa1014475. Fernando SM, Tran A, Cheng W, et al. VTE prophylaxis in critically ill adults: a systematic review and network Meta-analysis [J]. Chest, 2022, 161 (2): 418-428. DOI: 10.1016/j.chest.2021.08.050. Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients [J]. Blood Adv, 2018, 2 (22): 3198-3225. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018022954. Duranteau J, Taccone FS, Verhamme P, et al. European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis: intensive care [J]. Eur J Anaesthesiol, 2018, 35 (2): 142-146. DOI: 10.1097/EJA.0000000000000707. Park D, Southern W, Calvo M, et al. Treatment with dalteparin is associated with a lower risk of bleeding compared to treatment with unfractionated heparin in patients with renal insufficiency [J]. J Gen Intern Med, 2016, 31 (2): 182-187. DOI: 10.1007/s11606-015-3466-4. Pai M, Adhikari NKJ, Ostermann M, et al. Low-molecular-weight heparin venous thromboprophylaxis in critically ill patients with renal dysfunction: a subgroup analysis of the PROTECT trial [J]. PLoS One, 2018, 13 (6): e0198285. DOI: 10.1371/journal.pone.0198285. Sebaaly J, Covert K. Enoxaparin dosing at extremes of weight: literature review and dosing recommendations [J]. Ann Pharmacother, 2018, 52 (9): 898-909. DOI: 10.1177/1060028018768449. Bickford A, Majercik S, Bledsoe J, et al. Weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in the obese trauma patient [J]. Am J Surg, 2013, 206 (6): 847-851, discussion 851-852. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2013.07.020. Wang TF, Milligan PE, Wong CA, et al. Efficacy and safety of high-dose thromboprophylaxis in morbidly obese inpatients [J]. Thromb Haemost, 2014, 111 (1): 88-93. DOI: 10.1160/TH13-01-0042. Freeman A, Horner T, Pendleton RC, et al. Prospective comparison of three enoxaparin dosing regimens to achieve target anti-factor Ⅹa levels in hospitalized, medically ill patients with extreme obesity [J]. Am J Hematol, 2012, 87 (7): 740-743. DOI: 10.1002/ajh.23228. Miranda S, Le Cam-Duchez V, Benichou J, et al. Adjusted value of thromboprophylaxis in hospitalized obese patients: a comparative study of two regimens of enoxaparin: the ITOHENOX study [J]. Thromb Res, 2017, 155: 1-5. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.04.011. Rojas L, Aizman A, Ernst D, et al. Anti-Ⅹa activity after enoxaparin prophylaxis in hospitalized patients weighing less than fifty-five kilograms [J]. Thromb Res, 2013, 132 (6): 761-764. DOI: 10.1016/j.thromres.2013.10.005. Ebeid A, Cole E, Stallwood-Hall C. The efficacy of weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in trauma patients: a systematic review and meta-analysis [J]. J Trauma Acute Care Surg, 2022, 93 (2): e71-e79. DOI: 10.1097/TA.0000000000003707. Robinson S, Zincuk A, Larsen UL, et al. A comparative study of varying doses of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients: a double-blinded, randomised controlled trial [J]. Crit Care, 2013, 17 (2): R75. DOI: 10.1186/cc12684. Acharya P, Upadhyay L, Qavi A, et al. The paradox prevails: outcomes are better in critically ill obese patients regardless of the comorbidity burden [J]. J Crit Care, 2019, 53: 25-31. DOI: 10.1016/j.jcrc.2019.05.004. Keller K, Engelhardt M. Strength and muscle mass loss with aging process. Age and strength loss [J]. Muscles Ligaments Tendons J, 2013, 3 (4): 346-350. DOI: 10.11138/mltj/2013.3.4.346. Rosenthal MD, Kamel AY, Rosenthal CM, et al. Chronic critical illness: application of what we know [J]. Nutr Clin Pract, 2018, 33 (1): 39-45. DOI: 10.1002/ncp.10024. Singla DL, Morrill GB. Warfarin maintenance dosages in the very elderly [J]. Am J Health Syst Pharm, 2005, 62 (10): 1062-1066. DOI: 10.1093/ajhp/62.10.1062. American Geriatrics Society Clinical Practice Committee. The use of oral anticoagulants (warfarin) in older people. American Geriatrics Society guideline [J]. J Am Geriatr Soc, 2002, 50 (8): 1439-1445; discussion 1446-1447. DOI: 10.1046/j.1532-5415.2002.50380.x. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism [J]. N Engl J Med, 2009, 361 (24): 2342-2352. DOI: 10.1056/NEJMoa0906598. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis [J]. Circulation, 2014, 129 (7): 764-772. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450. EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism [J]. N Engl J Med, 2012, 366 (14): 1287-1297. DOI: 10.1056/NEJMoa1113572. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism [J]. N Engl J Med, 2010, 363 (26): 2499-2510. DOI: 10.1056/NEJMoa1007903. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism [J]. N Engl J Med, 2013, 369 (9): 799-808. DOI: 10.1056/NEJMoa1302507. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism [J]. N Engl J Med, 2013, 369 (15): 1406-1415. DOI: 10.1056/NEJMoa1306638. Kubitza D, Becka M, Roth A, et al. The influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban: an oral, direct factor Ⅹa inhibitor [J]. J Clin Pharmacol, 2013, 53 (3): 249-255. DOI: 10.1002/jcph.5. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct factor Ⅹa inhibitor [J]. Br J Clin Pharmacol, 2010, 70 (5): 703-712. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2010.03753.x. 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）[J].中华血管外科杂志, 2017, 2 (4): 201-208. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-1863.2017.04.002. 中华医学会外科学分会.中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南[J].中华外科杂志, 2016, 54 (5): 321-327. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2016.05.001. 《老年人心房颤动诊治中国专家建议》写作组，中华医学会老年医学分会，中华老年医学杂志编辑委员会.老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）[J].中华老年医学杂志, 2016, 35 (9): 915-928. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.09.001. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety [J]. Chest, 2001, 119 (1 Suppl): 64S-94S. DOI: 10.1378/chest.119.1_suppl.64s. Alhenc-Gelas M, Jestin-Le Guernic C, Vitoux JF, et al. Adjusted versus fixed doses of the low-molecular-weight heparin fragmin in the treatment of deep vein thrombosis. Fragmin-Study Group [J]. Thromb Haemost, 1994, 71 (6): 698-702. DOI: 10.1055/s-0038-1642507. Sachdeva A, Dalton M, Lees T. Graduated compression stockings for prevention of deep vein thrombosis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 11 (11): CD001484. DOI: 10.1002/14651858.CD001484.pub4. Morris RJ, Woodcock JP. Intermittent pneumatic compression or graduated compression stockings for deep vein thrombosis prophylaxis? A systematic review of direct clinical comparisons [J]. Ann Surg, 2010, 251 (3): 393-396. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181b5d61c. Ho KM, Tan JA. Stratified meta-analysis of intermittent pneumatic compression of the lower limbs to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients [J]. Circulation, 2013, 128 (9): 1003-1020. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002690. Arabi YM, Khedr M, Dara SI, et al. Use of intermittent pneumatic compression and not graduated compression stockings is associated with lower incident VTE in critically ill patients: a multiple propensity scores adjusted analysis [J]. Chest, 2013, 144 (1): 152-159. DOI: 10.1378/chest.12-2028. Elliott CG, Dudney TM, Egger M, et al. Calf-thigh sequential pneumatic compression compared with plantar venous pneumatic compression to prevent deep-vein thrombosis after non-lower extremity trauma [J]. J Trauma, 1999, 47 (1): 25-32. DOI: 10.1097/00005373-199907000-00006. Fujisawa M, Naito M, Asayama I, et al. Effect of calf-thigh intermittent pneumatic compression device after total hip arthroplasty: comparative analysis with plantar compression on the effectiveness of reducing thrombogenesis and leg swelling [J]. J Orthop Sci, 2003, 8 (6): 807-811. DOI: 10.1007/s00776-003-0706-y. Barrera LM, Perel P, Ker K, et al. Thromboprophylaxis for trauma patients [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013 (3): CD008303. DOI: 10.1002/14651858.CD008303.pub2. Proctor MC, Greenfield LJ, Wakefield TW, et al. A clinical comparison of pneumatic compression devices: the basis for selection [J]. J Vasc Surg, 2001, 34 (3): 459-463; discussion 463-464. DOI: 10.1067/mva.2001.117884. Arabi YM, Al-Hameed F, Burns KEA, et al. Adjunctive intermittent pneumatic compression for venous thromboprophylaxis [J]. N Engl J Med, 2019, 380 (14): 1305-1315. DOI: 10.1056/NEJMoa1816150. Fan CF, Jia L, Fang F, et al. Adjunctive intermittent pneumatic compression in hospitalized patients receiving pharmacologic prophylaxis for venous thromboprophylaxis: a systematic review and Meta-analysis [J]. J Nurs Scholarsh, 2020, 52 (4): 397-405. DOI: 10.1111/jnu.12566. Rappold JF, Sheppard FR, Carmichael Ii SP, et al. Venous thromboembolism prophylaxis in the trauma intensive care unit: an American Association for the Surgery of Trauma Critical Care Committee Clinical Consensus Document [J]. Trauma Surg Acute Care Open, 2021, 6 (1): e000643. DOI: 10.1136/tsaco-2020-000643. Castagna L, Maggioni E, Coppo A, et al. Safe ECMO femoral decannulation by placement of inferior vena cava filter via internal jugular vein [J]. J Artif Organs, 2016, 19 (3): 297-300. DOI: 10.1007/s10047-016-0892-y. Bikdeli B, Chatterjee S, Desai NR, et al. Inferior vena cava filters to prevent pulmonary embolism: systematic review and Meta-analysis [J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70 (13): 1587-1597. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.07.775. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: second update of the CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest, 2021, 160 (6): e545-e608. DOI: 10.1016/j.chest.2021.07.055. 中华医学会外科学分会血管外科学组，中国医师协会血管外科医师分会，海峡两岸医药卫生交流协会血管外科分会,等.孤立性远端深静脉血栓诊疗建议[J].中华普通外科杂志, 2021, 36 (9): 719-721. DOI: 10.3760/cma.j.cn113855-20210702-00403. Rajasekhar A, Streiff MB. How I treat central venous access device-related upper extremity deep vein thrombosis [J]. Blood, 2017, 129 (20): 2727-2736. DOI: 10.1182/blood-2016-08-693671. Monreal M, Alastrue A, Rull M, et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices: prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin) [J]. Thromb Haemost, 1996, 75 (2): 251-253. DOI: 10.1055/s-0038-1650254. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomized study in cancer patients [J]. J Clin Oncol, 2005, 23 (18): 4057-4062. DOI: 10.1200/JCO.2005.06.084. Karthaus M, Kretzschmar A, Kröning H, et al. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of a double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial [J]. Ann Oncol, 2006, 17 (2): 289-296. DOI: 10.1093/annonc/mdj059. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest, 2016, 149 (2): 315-352. DOI: 10.1016/j.chest.2015.11.026. Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer [J]. Blood Adv, 2021, 5 (4): 927-974. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003442. Davies GA, Lazo-Langner A, Gandara E, et al. A prospective study of Rivaroxaban for central venous catheter associated upper extremity deep vein thrombosis in cancer patients (Catheter 2) [J]. Thromb Res, 2018, 162: 88-92. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.04.003. Schiffer CA, Mangu PB, Wade JC, et al. Central venous catheter care for the patient with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline [J]. J Clin Oncol, 2013, 31 (10): 1357-1370. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.5733.