中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组及中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会遵循循证医学原则，参考国际国内黑色素瘤诊疗指南及最新研究进展，结合我国黑色素瘤患者的临床亚型特征、临床实际需要及诊疗手段可及性，首次制订本共识，旨在从hIFNα1b单药及联合治疗作为黑色素瘤术后辅助治疗、晚期系统治疗的具体用药建议和治疗相关不良反应处理方案等方面为各级医务工作者提供诊疗建议。

目标人群为中国黑色素瘤患者，使用人群为皮肤科、肿瘤科、骨软外科等临床科室医师及其他黑色素瘤诊疗相关的专业人员。

由中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组、中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会中长期从事黑色素瘤临床、预防和研究的皮肤科、肿瘤科、骨软外科及循证医学等学科专家及其团队组成。

本共识制订了相应的利益冲突管理办法，并要求所有制订成员进行利益冲突声明。经共识指导委员会评估和审核，所有成员均无相关的经济和非经济利益冲突。

借鉴《美国国家综合癌症网络（NCCN）黑色素瘤临床实践指南》^[17]、《2022中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——黑色素瘤》^[18]等国内外黑色素瘤诊疗指南以及黑色素瘤国内外相关专家共识、临床经验和真实世界研究。

全体专家对共识拟讨论的内容进行量化评分，确定共识编写内容框架；对拟采用的参考文献进行分析评估，确定纳入本共识的文献依据，参考文献检索时间范围为建库至2023年3月，检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrary Library、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。共识最终文本由全体专家审读并投票通过。

根据分泌干扰素的细胞类型及细胞膜表面结合受体类型的差异，干扰素分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。Ⅰ型干扰素包括IFNα、IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω，同属细胞因子家族。IFNα编码基因位于人类9号染色体，编码165或166个氨基酸的多肽链。人白细胞经病毒诱导产生的干扰素以α1型及α2型为主。由于个别核苷酸的不同，α1型及α2型分别有3个等位基因，即α1a、α1b、α1c和α2a、α2b、α2c，其表达的干扰素有1或2个氨基酸的差异。IFNα1与IFNα2相比，基因同源性为80%，有29个氨基酸不同，且空间结构也有差异^[19,20]。虽然同为天然免疫反应的主要成分，IFNα1分子结构特殊，基因重组技术难度大。我国科学家侯云德院士首先从健康人脐血白细胞中成功克隆获得了hIFNα1b，这也是我国第一个基因工程Ⅰ类新药^[21]。本共识介绍IFNα1b相关的临床及基础研究。

IFNα的抗肿瘤作用包括强效免疫调节、抗肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡等^[22,23]。免疫调节是IFNα最主要的抗肿瘤机制，可促进树突细胞成熟、迁移及存活，提高其抗原提呈水平^[24,25,26]。IFNα可增强T细胞杀伤毒性，上调颗粒酶及穿孔素分泌水平，促进宿主对肿瘤的免疫应答向Th1型转变，并可诱导Th1型淋巴细胞在肿瘤组织中浸润^[27,28,29]。IFNα可提高效应T细胞和记忆T细胞存活率^[30]，促进巨噬细胞分泌如白细胞介素1β及白细胞介素18等促炎因子，下调调节性T细胞活性及免疫负向调控水平^[31,32]。尽管IFNα1与IFNα2结合于相同细胞受体，但可能由于它们以不完全相同的氨基酸序列、结构和/或配体浓度与细胞表面受体结合，导致两者最终的生物学效应不完全相同^{[20,33,34,35,36,37]}。此外，15 μg/m² IFNα1b即可在转录水平上调节患者血清中干扰素诱导基因产物表达量，是IFNα2所需剂量水平的1/50^[38]。冯晨等^[39]报道，与同等剂量IFNα2b相比，IFNα1b对人黑色素瘤细胞A375增殖具有更显著的抑制作用，且可抑制A375细胞迁移并诱导其凋亡。Liu等^[40]研究发现，高剂量IFNα1b对黑色素瘤细胞增殖抑制作用优于IFNα2b，且呈现显著的剂量依赖性；但IFNα1b与IFNα2b对CD8⁺ T细胞、自然杀伤细胞及自然杀伤T细胞的活化作用无显著差异。人乳腺癌及胶质母细胞瘤的研究证实，与血管抑制素/内皮抑素相比，IFNα1具有更强的抗肿瘤和抗肿瘤血管生成作用^[41,42]。

临床研究显示，hIFNα1b的最高血清浓度出现在第1次给药后3 h；平均药物半衰期与剂量无关，为（7.0 ± 1.0）h^[38]。在小牛肾传代细胞（MDBK）测定体系中，hIFNα1b比活性为每毫克蛋白含1 × 10⁸ ~ 2 × 10⁸国际单位，与在人羊膜细胞（WISH株）测定体系中检测结果，即每毫克蛋白含1 × 10⁷ ~ 2 × 10⁷国际单位相比有差异，为避免混淆，建议以重量（μg）而非国际单位来表示hIFNα1b剂量。

hIFNα1b作为不可切除中晚期黑色素瘤系统治疗方法，其严重不良反应发生率极低，安全性好。一项Ⅰ期临床试验^[38]纳入32例转移性恶性肿瘤（包括黑色素瘤）患者，分别接受不同剂量（1.5 ~ 270 μg·m^-2·d^-1）hIFNα1b皮下注射治疗，56%的患者可以耐受8周以上的治疗。厌食症、体重减轻和疲劳等慢性不良反应及3/4级不良反应发生率低。在该研究中，6例患者无进展生存期超过1年^[38]。

Shi等^[15]回顾性分析了90例接受高剂量hIFNα1b治疗的Ⅳ期黑色素瘤患者的疗效及安全性，单次给药剂量最低200 μg，最高1 500 μg，81.1%的患者治疗剂量≥ 500 μg。结果显示，研究队列的中位总生存期14.1个月（95% CI：11.3 ~ 16.9个月）。42例既往未接受过干扰素辅助治疗的患者中，客观缓解率、疾病控制率和临床获益率分别为7.1%、28.5%和21.4%^[15]。hIFNα1b治疗耐受性良好，仅7.8%的患者出现3级治疗相关不良反应，无4级治疗相关不良反应或治疗相关死亡病例。最常见的不良反应为发热（发生率为78.9%，首次注射时出现）。尚未发现药物剂量与不良事件发生率之间的相关性。

Zhu等^[16]回顾了hIFNα1b（单次治疗剂量为600 μg）与PD-1抑制剂联合治疗的疗效及安全性，研究共纳入70例不可切除的Ⅳ期黑色素瘤患者，肢端型和黏膜型分别占48.6%和20%，52.9%的患者美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥ 1，75.7%的患者联合治疗为一线治疗；中位随访期15.1个月，中位总生存期18个月（95% CI：14.2 ~ 21.8个月），中位无进展生存期5.2个月（95% CI：4.2 ~ 6.2个月）；客观缓解率32.8%，疾病控制率55.7%；3/4级治疗相关不良反应发生率8.2%，无治疗相关死亡病例。该研究显示，hIFNα1b联合PD-1抑制剂治疗晚期不可切除性黑色素瘤有良好的疗效和安全性。

赵艳红^[43]回顾性分析了170例术后经hIFNα1b辅助治疗的ⅡB、ⅡC、ⅢB和ⅢC期黑色素瘤患者的疗效及安全性，56例在随访期内发生了疾病进展，中位无进展生存时间为43个月（95% CI：28.0 ~ 58.0个月）；3年和5年生存率分别为87%和80.9%。

首次治疗或停药后重启治疗时需完成剂量爬坡，以降低患者高热及流感样症状的发生率及严重程度，有效提高患者治疗依从性。首日给药剂量为50 μg（如无特殊注明，给药途径均为皮下注射），次日300 μg，其后600 μg隔日1次。

ⅠB ~ ⅡA期600 μg隔日1次治疗6个月，300 μg隔日1次治疗6个月；ⅡB ~ ⅡC期600 μg隔日1次治疗1年；Ⅲ期600 μg隔日1次治疗1年，建议联合PD-1抑制剂治疗；Ⅳ期600 μg隔日1次治疗2年，建议联合PD-1抑制剂治疗。

600 μg隔日1次，治疗有效患者需用药至肿瘤完全消退后1年。建议联合PD-1抑制剂治疗。

高浓度（50 μg：1 ml/支）hIFNα1b瘤内、瘤周多点注射（根据肿瘤大小可给药1 ~ 10 ml隔日1次，局部注射药物剂量计入hIFNα1b总剂量）。

hIFNα1b在妊娠妇女及哺乳期女性中使用经验不多，应慎用。对年老体衰、耐受差、可能发生非药物相关不良反应者应谨慎使用。根据《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》及西京皮肤医院药物临床试验机构儿科感染专业组研究数据，该类药物应用于4月龄以上儿童，每次肌内注射2.0 μg/kg，安全且耐受性良好^[44,45]。

已知对干扰素制品过敏者；有心绞痛、心肌梗死以及其他严重心血管病病史者；有其他严重疾病不能耐受本品不良反应者；有癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者。

主要包括疲劳、乏力、厌食，极少数患者可出现抑郁、焦虑状态，也包括在长期治疗过程中出现的实验室检查异常（如白细胞减少、肝酶水平升高、甲状腺功能异常等），发生率低且患者多可耐受，但仍有必要在治疗过程中监测血常规、肝功能及甲状腺功能，同时也需对患者可能出现的少见/罕见慢性药物相关不良反应进行必要的监测和对症处理。下述内容主要参照既往文献报道的IFNα2b用药经验。

合理调整治疗剂量对于提高治疗安全性和降低停药率至关重要，可使患者获得最大治疗受益。推荐剂量调整方案：患者首次出现难以耐受或严重治疗相关不良反应时，可将剂量减至起始剂量的50%；若症状或辅助检查指标无改善，仍存在难以耐受或严重不良反应时，需暂停治疗。