EMPD好发于大汗腺分布区域，最常见于男性阴囊、阴茎与女性外阴，肛周、腹股沟、腋窝等部位也可累及。EMPD大部分为单发性皮损，也有少部分病例累及多个部位，典型表现为缓慢增大的浸润性红色斑块，伴糜烂及白色黏附性鳞屑，呈"草莓和乳酪"样外观，也可表现为结节、糜烂溃疡或色素减退^[10]。EMPD皮损通常与正常皮肤界限清晰，可伴瘙痒、疼痛或烧灼感^[11]。

EMPD的组织病理特征为表皮内Paget细胞浸润。Paget细胞分为经典型与印戒型，经典型以泡状核、核仁突出、胞质丰富为特征；印戒型以胞核偏心移位、胞质酸性黏液增多为特点^[12]。Paget细胞可孤立散在分布，亦可形成界限清楚的巢状或腺样结构^[1]。肿瘤细胞可侵犯皮肤附属器，如毛囊、外分泌腺导管等，一旦肿瘤细胞侵犯至真皮层及以下，则可诊断为侵袭性EMPD。

EMPD最常见的阳性标志物为癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白7（CK7）、上皮膜抗原（EMA）与巨囊性病液体蛋白15（GCDFP15），在过碘酸希夫（PAS）染色及阿辛蓝染色下可见较多黏蛋白沉积。CK20可呈阳性或阴性，黑色素细胞标志物如细胞毒性T淋巴细胞识别黑色素抗原（Melan-A）、小眼畸形相关转录因子（MITF）、黑色素瘤相关抗原（HMB45）等及S100、P63、SOX10常呈阴性，但也有部分EMPD可表现为S100、P63阳性^[13,14]。免疫组化可用于区分原发型EMPD与继发型EMPD。原发型EMPD及小部分来源于附属器腺癌的继发型EMPD表现为CK20阴性、GCDFP15阳性，大部分来源于内脏恶性肿瘤的继发型EMPD表现为CK20阳性、GCDFP15阴性^[12]。研究发现，大部分非肛周部位的原发型EMPD可表现为转录抑制因子GATA结合基因1（TRPS1）阳性，而继发型EMPD与大多数肛周部位的原发型EMPD表现为TRPS1阴性，TRPS1可能成为区分原发型EMPD与继发型EMPD的标志物，但仍需与其他标志物一起综合判断^[15,16,17]。

与原发性EMPD相比，转移性EMPD的基线CEA与CYFRA 21-1水平显著升高。治疗后出现部分缓解的EMPD患者，血清中CEA、CYFRA21-1的水平均有所下降，而治疗后仍继续进展的EMPD患者血清中两种标志物水平均升高，有助于评估EMPD的转移倾向及治疗反应。血清循环游离DNA（cfDNA）水平对于局限性EMPD敏感性更高^[18,19,20]。继发型EMPD多源于泌尿系统及消化系统肿瘤，因此，除常规生化检查外，还应行胃肠镜筛查及肿瘤指标如前列腺特异性抗原（PSA）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、CEA、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原19-9（CA19-9）、癌抗原72-4（CA72-4）等检测，以排除实体肿瘤。有相当一部分EMPD患者同时伴发毗邻部位的肿瘤，故应同时进行相关筛查，如生殖器部位EMPD可行尿细胞学检查，若尿中发现Paget细胞，则需进一步明确毗邻部位的肿瘤类型^[21]。

（1）皮肤镜及RCM检查：对于皮损表现疑似EMPD或大汗腺部位出现难治性瘙痒性湿疹的患者，可考虑先进行皮肤镜或RCM检查。皮肤镜下，EMPD大部分皮损呈乳红色背景，表面乳白色无结构区、亮白色条纹结构、茧样结构及黄白色鳞屑，大部分皮损表面可见点状、球状血管，少部分见线状血管或不规则血管^[22]。早期EMPD的RCM图像中即可见到典型的Paget细胞，呈单个或巢状分布，肿瘤细胞巢的RCM图像表现为高折光度的角质层之间散在折光度下降的细胞团。另外，还可见树突细胞与暗孔，暗孔表现为中心明亮、周围有黑色晕圈的"靶型"结构^[23,24]。皮肤镜及RCM检查均可为EMPD的诊断提供依据，但仍需行组织病理活检以明确诊断。

（2）其他影像学检查：超声检查颈部、腋窝、腹股沟等浅表淋巴结以及皮损引流区淋巴结是否有肿大和结构异常；同时病灶处行皮肤高频超声检查可以明确病灶浸润深度和血运情况，根据国内《常见皮肤病高频皮肤超声诊断专家共识（2019版）》^[25]，大多数乳房外Paget病呈均匀的低回声，生长方式为匍匐型，必须用50 MHz探头才能清晰显示，部分较厚的病灶需要20 MHz探头观察基底部情况。皮肤高频超声检查可能有利于明确肿瘤分期及开展后续的手术。胸、腹部和盆腔计算机体层成像（CT）及胃肠镜检查可明确是否有深部淋巴结肿大和实体肿瘤占位。正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）有助于鉴别肿大淋巴结是否为肿瘤性以及是否有其他脏器的原发恶性肿瘤。筛查毗邻部位肿瘤时可对肛门周围EMPD行内镜或结肠镜检查，生殖器部位EMPD行尿细胞学检查、膀胱镜、阴道镜检查等^[21]。

对于触诊质硬、不规则、聚集、固定的浅表淋巴结，或经超声、PET-CT等影像学检查考虑为肿瘤转移灶的浅表淋巴结，应行组织病理活检，必要时应完善免疫组化染色。前哨淋巴结有肿瘤细胞浸润是EMPD预后不良的危险因素之一，且多见于侵袭性EMPD。前哨淋巴结无肿瘤细胞浸润的患者5年生存率为100%，阳性者约为20% ~ 41%^[26]。因此，有必要对疑似侵袭性EMPD行前哨淋巴结活检^[27]，一旦发现有肿瘤细胞浸润，则视为淋巴结转移，在后续治疗中需要行淋巴结清扫术。

目前手术切除仍是EMPD的一线治疗，使用的手术术式主要为局部扩大切除术与莫氏显微外科手术。

（1）局部扩大切除术：目前临床上针对EMPD的手术治疗仍以局部扩大切除术为主。局部扩大切除术的平均手术切缘为1.9 cm^[32]。有研究显示，距EMPD肿瘤边缘2 cm处活检的阳性率为1.8%，≥ 3 cm处活检的阳性率为0，故建议手术时应进行距离肿瘤边缘≥ 2 cm的扩大切除^[33]。日本的EMPD治疗指南建议，行局部扩大切除术治疗EMPD时，对于组织病理检查证实边界和边缘清晰的病变，应扩大切除1 cm；对于边界不清晰的病变，应扩大切除3 cm^[34]。对于肛周EMPD，主要术式为保留肛门括约肌的根治性切除术，若是非侵袭性肛周EMPD，建议切除范围扩大至齿状线以上1 cm的直肠黏膜；若是侵袭性肛周EMPD，建议选择局部扩大切除术联合结肠造口术，或者进行术后放疗或化疗。局部扩大切除术治疗EMPD的复发率较高，局部扩大切除术治疗原发性EMPD的复发率较高，可达22.5%^[35]，并且该术式切除的范围较大，可能造成手术部位畸形及术后恢复不佳，一些黏膜部位的EMPD亦会限制手术的实施。

（2）莫氏显微外科手术（Mohs micrographic surgery，MMS）：由于Paget细胞的多灶生长模式和弥漫性亚临床扩散的特点，EMPD的肿瘤边界经常模糊不清，故术后复发率也较高^[35]。MMS使用所切除肿瘤整个边缘的组织制作冰冻切片，实现了完整的显微边缘控制及精确的肿瘤定位，从而明确肿瘤切缘是否干净，达到彻底切除肿瘤的目的。因此，MMS在大部分皮肤肿瘤中被认为是手术切除的首选治疗方法。但由于EMPD的生长模式及MMS的时间与人力成本较高，MMS仍未被广泛应用于EMPD的治疗。有研究表明，用MMS治疗EMPD的复发率明显低于局部扩大切除术^[36]；MMS获得阴性切缘的概率为局部扩大切除术的10倍以上，大大降低了EMPD的复发风险^[37]。同时，有个别研究表明，周围组织的Mohs显微描记技术复发率比MMS更低，但该研究样本量较少，随访时间短，该方法的有效性仍需更多临床试验证实^[38]。综上所述，MMS治疗EMPD效果更为显著，复发率更低，但仍需要大型随机对照试验进一步论证。

MMS治疗EMPD的证据等级为1级。

（3）肿瘤边缘的确定：目前临床可用于明确EMPD皮损边缘的方法分为无创性与有创性两类。

无创性方法：有伍德灯、荧光光动力诊断、RCM检查^[39]等。光动力诊断与RCM联合可用于明确EMPD的边缘：首先，标记皮损边缘，然后在标记处向外延伸5 cm进行光动力诊断，砖红色荧光区域即为肿瘤侵袭范围，沿该区域再作标记线，接着使用RCM沿着光动力诊断标记线检测肿瘤边缘，若在标记线范围之外仍能观察到肿瘤细胞，则肿瘤边缘应进一步向外扩大，直到在RCM镜下观察不到肿瘤细胞为止。研究显示，光动力诊断联合RCM用于确定EMPD边缘的切缘阳性率低于单独使用光动力诊断或肉眼观察^[40]，在此基础上进行局部扩大切除术，EMPD复发率低于单纯使用局部扩大切除术，但仍高于MMS^[40,41]。但目前相关研究所纳入的样本量仍较少，还需要大型临床研究验证光动力诊断联合RCM明确EMPD肿瘤边缘的优势。

有创性方法：主要为作图活检，该方法对于明确许多扩散程度难以预测的肿瘤边缘有一定的意义，如原位黑色素瘤^[42]。作图活检即采用钻孔法在EMPD皮损边缘0点、3点、6点、9点钟方向距离边缘1 cm、2 cm、3 cm处各取一活检（共12处），HE染色观察是否存在肿瘤细胞，若在3 cm处仍能观察到肿瘤细胞，则继续向外扩大1 cm范围作图活检，最终以未观察到肿瘤细胞的点连线为肿瘤边缘。研究显示，术前作图活检确定EMPD肿瘤边界的手术切除复发率为5.9%，低于已报道的MMS与单纯行局部扩大切除术的复发率^[34]。同时，作图活检的创面小，恢复快，在无法实施MMS的情况下可考虑采用作图活检明确肿瘤边缘后再行局部扩大切除术治疗。

手术切除可作为Ⅰ ~ Ⅲ期EMPD的一线治疗，两种手术方式中MMS的复发率更低。

（4）继发型EMPD的治疗：一旦确诊为继发型EMPD，需评估原发肿瘤分期，建议多学科会诊共同制订诊疗方案。

咪喹莫特是Toll样受体的合成配体，通过诱导干扰素α、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等炎症因子来刺激细胞介导的免疫通路或直接诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤活性^[43]。一项多中心临床研究观察了5%咪喹莫特乳膏治疗非侵入性外阴Paget病的效果，受试者每周外用5%咪喹莫特乳膏5次，持续治疗16周后，仅有52.2%的患者达到完全缓解，完全缓解的患者中有83.3%再行病理活检未见Paget细胞。外用咪喹莫特乳膏的常见不良反应为疲劳（66.7% ~ 70.9%）和头痛（16.7% ~ 45.8%）等^[44]。但单用5%咪喹莫特治疗EMPD的复发率较高，可达39%^[45]。与手术治疗相比，局部外用咪喹莫特治疗疗效有限，复发率较高，皮肤刺激等不良反应导致依从性较差^[46]，仅可作为术前或术后的辅助治疗或患者不符合手术指征时的治疗方法。

外用咪喹莫特的证据等级为1级，可作为Ⅰ期EMPD的二线治疗，可单药治疗，也可与其他方法联合治疗。

PDT可选择性地定位在靶细胞，对异常增殖细胞发挥细胞毒性作用。PDT所使用的光敏剂能传递特定波长光照的能量，从而激发产生活性氧，诱导肿瘤细胞凋亡与局部免疫反应^[47]。研究显示，约36%的EMPD患者单用PDT治疗可达到完全缓解。PDT治疗EMPD的复发率高达58%^[45]，但可通过联合其他治疗方法提高疗效和降低复发率。研究显示，PDT联合手术治疗的复发率远低于单纯手术治疗^[48]。国内有5项临床研究共计64例非转移性EMPD患者接受MMS切除肿瘤后行4 ~ 5次ALA-PDT治疗，均达到完全缓解，随访6个月至3年，有6例（9.52%）复发，与单纯MMS相比，PDT与MMS联合治疗的疗效更优，复发率也更低^{[49,50,51,52,53]}。

PDT与咪喹莫特都可以促进肿瘤细胞凋亡，具有协同免疫作用。Shim等^[54]的研究显示，5例早期EMPD患者经PDT和5%咪喹莫特联合治疗6 ~ 12个月后均达到了100%清除率，6 ~ 36个月内的复发率为0。因此，针对无法手术治疗的非转移性EMPD患者，可选择PDT联合外涂5%咪喹莫特治疗。但目前国内尚无大型随机对照研究或队列研究对比分析手术联合PDT与手术联合外涂咪喹莫特的疗效。

PDT的证据等级为1级，可作为Ⅰ~Ⅱ期EMPD的二线治疗，通常用于术前缩小肿瘤病灶或术后辅助治疗以降低复发率。

有手术禁忌证或因肿瘤位置、大小及多发病灶影响难以手术的患者可选择放射治疗。出现手术切缘阳性、多灶性皮损的患者可考虑接受肿瘤部位的局部放射治疗；出现多发淋巴结转移的患者可考虑接受肿瘤原发灶及淋巴结转移部位的局部放射治疗；有远处转移的患者应考虑接受肿瘤原发灶及转移部位的放射治疗^[55]。研究发现接受放射治疗的EMPD患者中约有97%达到了完全缓解，所有患者的皮损改善均达50%以上^[45]。原发或复发EMPD患者单用放射治疗后，第12、20和60个月的生存率分别为100%、66% ~ 100%和70% ~ 80%^[56]。目前较为广泛使用的放疗方案为：放射视野覆盖整个肿瘤，并向周围扩大3.5 cm^[28]，深度扩大1 cm^[57,58]。对于局部病变，建议放射总剂量为50 ~ 60 Gy，可分25次治疗。侵袭性EMPD建议分30次给予约60 Gy的总剂量治疗。但也有意见认为，无论是否为侵袭性肿瘤，皆应给予60 Gy的放射剂量^[58]。手术切缘阳性患者建议给予50 ~ 60 Gy剂量治疗^[57,58]。EMPD患者肿瘤侵犯真皮及出现淋巴结转移是预后不良的危险因素。侵袭型EMPD出现区域淋巴结转移的风险较大，可预防性行淋巴结放射治疗^[59]。但目前仍缺乏大型随机对照试验来明确最佳放射总剂量。

急性不良反应是指在放射治疗开始后3个月内发生的放射诱发的不良反应，晚期不良反应是指3个月后发生的不良反应。患者接受放射治疗后应分别使用美国国立癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）或美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）毒性评分系统来评估放疗部位的不良反应等级。

放射治疗的证据等级为2级，可作为Ⅲ ~ Ⅳ期EMPD的二线治疗。

外涂氟尿嘧啶乳膏、激光也是EMPD的局部治疗方法，但临床数据有限，目前多为病例报道。Molina等^[60]报道3例既往使用手术、外用5%咪喹莫特乳膏、放疗、化疗等治疗无效的难治性EMPD患者，使用氟尿嘧啶乳膏与0.005%卡泊三醇乳膏1∶1联合治疗后临床症状均得到缓解，2例患者组织病理检查观察到肿瘤细胞数量减少。二氧化碳激光联合PDT多用于治疗非转移性EMPD，有研究显示，激光与PDT联合治疗EMPD有效率可达80% ~ 100%，随访1年后，有0 ~ 40%的患者复发^[61,62]。但外用氟尿嘧啶乳膏与激光治疗都缺少大型临床研究来证实其有效性，可以考虑作为非转移性EMPD患者使用其他治疗方法无效时的替代治疗方法。

外涂氟尿嘧啶乳膏、二氧化碳激光治疗非转移性EMPD的证据等级均为4级。

转移性EMPD首选化疗，但最佳化疗方案尚无权威共识，目前仅有关于转移性EMPD化疗方案的回顾性研究分析其疗效。目前几种主要的化疗方案为，低剂量氟尿嘧啶+顺铂联合治疗，氟尿嘧啶、表柔比星、卡铂、长春新碱和丝裂霉素（FECOM）联合治疗或多西他赛（docetaxel）单药治疗等^[32]。目前临床上以多西他赛单药治疗为主，美国食品与药品管理局（FDA）推荐每3周静脉输注60 ~ 100 mg/m²多西他赛。也有研究证实，每周静脉注射25 mg/m²多西他赛疗效更好，不良反应更少^[63]。多西他赛联合替吉奥在对化疗不敏感的转移性EMPD患者中比常规化疗更有效，可能成为多西他赛单药治疗失败的替代治疗方案^[64,65]，主要不良反应为骨髓抑制、发热、恶心、呕吐等。Tokuda等^[66]发现，在17例单用小剂量氟尿嘧啶治疗的晚期EMPD患者中，有10例（58.82%）患者达到部分缓解，4例（23.53%）达到稳定期，3例（17.65%）仍处于进展期。Oashi等^[67]发现在7例使用FECOM化疗方案治疗转移性EMPD患者中，有4例达到部分缓解，1年生存率为43%。

化疗治疗EMPD的证据等级为3级，可作为Ⅳ期EMPD的一线治疗。

约30%的EMPD患者皮损表达HER2，HER2与EMPD深部浸润、复发和淋巴结转移等有关，是EMPD的潜在治疗靶点^[68]。曲妥珠单抗单药治疗或联合紫杉醇治疗EMPD均表现出良好的疗效，主要不良反应有发热、恶心呕吐、输液反应、粒细胞减少等^[69,70]。

抗HER2抗体的证据等级为4级，可作为Ⅳ期EMPD的二线治疗。

免疫检查点抑制剂对多种肿瘤都有效，有约14%的EMPD患者的肿瘤细胞表达程序性死亡受体配体1（PD-L1），71%的EMPD患者肿瘤相关淋巴细胞中有PD-L1表达^[71]。有报道经化疗及其他靶向药物治疗无效的转移性EMPD患者在联合使用伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）后可达到部分缓解^[72]。

免疫检查点抑制剂治疗EMPD的证据等级为4级，可作为Ⅳ期EMPD的三线治疗。