儿童和青少年药物敏感结核病化学治疗专家共识

中国防痨协会 中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会 中国研究型医院学会结核病学专业委员会 中国医药教育协会儿科专业委员会 云南省防痨协会儿童结核病专业分会
Chinese Antituberculosis Association Pediatric Tuberculosis Committee, the Society of Tuberculosis, Chinese Medical Association Tuberculosis Committee of Chinese Research Hospital Association China Medicine Education Association Committee on Pediatrics Pediatric Tuberculosis Committee of Yunnan Antituberculosis Association
申阿东，Email：13370115087@163.com； 万朝敏，Email：wcm0220@126.com Shen Adong, Email: 13370115087@163.com; Wan Chaomin, Email: wcm0220@126.com

结核病(tuberculosis，TB)目前仍是严重危害儿童和青少年健康的重要疾病。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)估算2022年全球新发TB 1 060万例，其中15岁以下儿童和青少年约占12%，病例数高达130万，每年由TB造成的儿童患者死亡例数达21.4万，且高达96%的TB死亡儿童从未接受过抗结核治疗[1,2]。2018年，联合国高级别会议制定了2018年至2022年的里程碑目标，但截至2022年底，全球仅完成了儿童TB患者治疗目标的71%(250万)[1]。我国是TB高负担国家之一，估算2022年新发TB病例为74.8万，全球排名第3位[1]。尽管缺乏确切数据，我国儿童和青少年的TB疫情仍不容忽视。按照全球TB病例中15岁以下儿童和青少年的平均占比(12%)估算，2022年我国儿童和青少年新发TB约为9万。积极推进对儿童和青少年TB的科学、规范化治疗是确保实现WHO终止TB流行目标的关键措施。

近年来，为有效控制儿童和青少年TB，WHO和部分国家相继发布了多部指南[3,4]。WHO于2014年发布了《儿童结核病管理指南(第2版)》[5]，并于2022年9月更新发布了《结核病整合指南模块5：儿童和青少年结核病管理》[3]，对儿童和青少年TB治疗管理提出了新的建议。为推动我国儿童和青少年药物敏感结核病(drug susceptible tuberculosis，DS-TB)规范治疗，由来自我国儿童TB、呼吸和感染性疾病、TB防治领域、微生物学领域的专家基于近年来国内外儿童和青少年DS-TB化学治疗方案的研究进展，共同制定本专家共识，以推荐适用于我国儿童和青少年DS-TB化学治疗的药物类型、适宜剂量和治疗方案，由此促进儿科医师更加科学、规范地开展儿童和青少年DS-TB治疗。

 1　相关定义及注释 1.1　儿童

年龄在10岁以下，其中新生儿指出生后0～28 d，婴儿指1岁以下[3,5]。

 1.2　青少年

年龄10～18岁。

 1.3　肺结核及分类

指TB病变发生在肺、气管、支气管和胸膜等部位，可分为以下5种类型：原发性肺结核、继发性肺结核、血行播散性肺结核、气管支气管结核、结核性胸膜炎[6]。按照不同肺结核类型又分为重症肺结核和非重症肺结核。

 1.4　重症肺结核

包括血行播散性肺结核、气管支气管结核、伴有空洞的肺结核、肺结核合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等。

 1.5　非重症肺结核

除重症肺结核外的其他类型肺结核，主要包括无气道阻塞的胸内淋巴结结核、单纯性结核性胸腔积液、局限于单个肺叶且无粟粒性表现和无空洞性的肺部疾病[3]。

 1.6　肺外结核

指TB病变发生在肺以外的器官和部位。常见的肺外结核依次为淋巴结(除外胸内淋巴结)结核、结核性脑膜炎、腹腔结核、骨关节结核、泌尿系统结核、结核性心包炎等[6]。淋巴结结核的分类包括胸内淋巴结结核和外周淋巴结结核。

 1.7　DS-TB

TB患者感染的结核分枝杆菌在体外试验未发现对所使用的抗结核药物耐药。本专家共识中的DS-TB主要是指对一线抗结核药物异烟肼(Isoniazid，INH，H)、利福平(Rifampicin，RFP，R)、吡嗪酰胺(Pyra－zinamide，PZA，Z)和乙胺丁醇(Ethambutol，EMB，E)均无耐药，包括敏感肺结核和肺外结核。

 1.8　病原学阳性

包括涂片阳性、培养阳性或分子生物学检测结核分枝杆菌阳性[7]。

 1.9　痊愈

治疗开始时病原学阴性患儿，在完成规定的疗程后，患儿临床症状消失(体温正常，咳嗽、咳痰等症状逐渐缓解，体重增加等)、影像学病灶全吸收、显著吸收或病灶钙化和/或纤维化，且痰涂片或培养结果阴性或未痰检；若患儿病原学阳性，除了症状消失和影像学病灶全吸收或显著吸收外，还要求在治疗的最后一个月末及疗程结束的上一个月的涂片抗酸染色或结核分枝杆菌培养结果为阴性。其中，X线判定标准为：全吸收：无病灶；显著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；部分吸收：病灶吸收<1/2原病灶；不变：病灶无明显改变；恶化：病灶扩大或播散。空洞：闭合或阻塞性闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大：空洞增大>原空洞直径1/2。

 2　儿童和青少年DS-TB化学治疗原则

化学治疗应遵循早期、联合、适量、规律、全程的原则。

病变早期细菌生长迅速、代谢活跃，抗结核药物易发挥作用；联合用药主要针对不同代谢状态的细菌，增强疗效，同时进一步防止耐药性的产生；选择适量的剂量，使患儿在可以耐受抗结核药的情况下，发挥最大的杀菌或抑菌作用而药物不良反应可以耐受；不随意中断治疗，坚持规律、全程用药，消灭病灶中持留菌，防止复发。

 3　儿童和青少年DS-TB化学治疗药物

化学治疗DS-TB的一线药物主要包括H、R、Z和E。抗结核药物推荐使用剂量见表1。建议在年幼儿童中使用推荐剂量的上限，在年长儿中使用推荐剂量的下限，当体重达到25 kg时采用成人剂量进行治疗，但不超过上述药物的每日最大剂量[3]。在密切临床观察的情况下，结核性脑膜炎患儿强化期可适当增加R治疗剂量至22.5～30.0 mg/(kg·d)(每天最大剂量仍为600 mg)[8,9]。新生儿中抗结核药物使用的数据非常有限，建议有治疗儿童TB临床经验的医师根据年龄、体重和可能的药物不良反应进行剂量调整。儿童处于生长发育的过程中，在治疗过程中需根据患儿体重变化及时调整药物剂量，一般每月评估1次[3]。

10.3760/cma.j.cn101070-20240529-00334.T001

儿童和青少年药物敏感结核病化学治疗药物使用剂量表

Dosage schedule of chemotherapeutic drugs used for drug susceptible tuberculosis in children and adolescents

药物 平均剂量[mg/(kg·d)] 每日给药范围[mg/(kg·d)] 每日最大剂量(mg) 给药方式
异烟肼 10 10～15a 300 口服或静脉，1次/dc
利福平 15 10～20(22.5～30.0b) 体重<50 kg，450；体重≥50 kg，600 口服或静脉，1次/dc
吡嗪酰胺 35 30～40 1 500～1 600 口服，1次/d
乙胺丁醇 20 15～25 体重<50 kg，750；体重≥50 kg，1 000 口服，1次/d

注：a建议在年幼儿童中使用推荐剂量的上限，在年长儿中使用推荐剂量的下限，当体重达到25 kg时采用成人剂量进行治疗；b结核性脑膜炎强化期推荐可使用的剂量；c建议首选口服　aIt is advised to use the upper limit of the recommended dosage in younger children，the lower limit of the recommended dosage in older children，and adult dosage in children whose body weight reaches 25 kg；brecommended dosage for the intensive phase of tuberculous meningitis；coral administration is recommended as the first choice

 4　儿童和青少年DS-TB化学治疗方案

化学治疗分为强化期和继续期2个阶段：(1)强化期是治疗的关键阶段，通过药物联合治疗，迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌，减轻临床症状，阻断疾病进展，降低播散以及减少获得性耐药的风险；(2)继续期治疗的目的在于消灭病灶中持留菌，巩固治疗效果，防止复发。

4.1　药物敏感肺结核的化学治疗方案

专家共识1：推荐6个月2HRZ(E)/4HR方案用于治疗各种类型肺结核[3]。2HRZ(E)/4HR方案包括强化期HRZ(E) 2个月，继续期HR 4个月，总疗程为6个月。

方案说明：(1)适宜年龄：0～18岁所有年龄患儿(包括体重<3 kg的婴儿)。(2)适用对象：非重症和重症的肺结核、合并HIV感染的各种类型肺结核患儿。(3)方案调整说明：重症肺结核患儿、结核性脓胸、包裹性胸腔积液以及合并其他部位结核、出现并发症或合并免疫缺陷病、经规律治疗临床症状无改善或病情加重的患儿，继续期可适当延长至10个月，同时进行病原学、药物敏感性及影像学检查，以更好地评估治疗效果。(4)重症肺结核在强化治疗阶段应加入E。

专家共识2：推荐4个月2HRZ(E)/2HR方案用于治疗非重症肺结核[3,10]。2HRZ(E)/2HR方案包括强化期HRZ(E)2个月，继续期HR 2个月，总疗程为4个月。

方案说明：(1)适宜年龄：年龄3个月～<18岁(体重≥3 kg)。(2)适用对象：符合非重症药物敏感肺结核诊断标准的肺结核患儿。但仍需满足以下条件：X线胸片检查符合非重症肺结核(无气道阻塞的胸内淋巴结结核、单纯性结核性胸腔积液、局限于1个肺叶且无粟粒性表现的非空洞性疾病)；病原学阴性(包括痰或胃液涂片结果为阴性、痰或胃液培养结果为阴性、痰或胃液/粪便核酸检测为阴性)。(3)方案调整说明：对于非重症肺结核治疗4个月后临床治疗反应欠佳(无体重增加和/或无TB症状消失)，应继续治疗至6个月或修改治疗方案。

 4.2　药物敏感肺外结核的化学治疗方案

专家共识3：推荐6个月2HRZ(E)/4HR方案用于治疗外周淋巴结结核[3,7]。2HRZ(E)/4HR方案包括强化期2HRZ(E)2个月，继续期HR 4个月，总疗程为6个月。

方案说明：(1)适宜年龄：0～18岁。(2)适用对象：外周淋巴结结核患儿。(3)方案调整说明：在获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)高流行地区，在强化治疗阶段应加入E。在强化期和治疗6个月结束时均应进行疗效评估，评估结果不佳者可酌情延长强化期(最长3个月)或继续期。方案调整可参照2HRZE/10HR和3HRZE/9～12HRE方案[7]。

专家共识4：推荐12个月2HRZE/10HR方案用于治疗结核性脑膜炎[3]。2HRZE/10HR方案包括强化期HRZE2个月，继续期HR10个月，总疗程为12个月。

方案说明：(1)适宜年龄：0～18岁。(2)适用对象：结核性脑膜炎患儿。(3)方案调整说明：①对一线抗结核药物不耐受或重症结核性脑膜炎强化期可选择利奈唑胺；②评估治疗效果未到达治愈时，需在继续期延长至16～22个月，总疗程可延长为18～24个月；③对于合并HIV感染且目前未接受抗病毒治疗的结核性脑膜炎患儿，建议抗结核治疗4～8周后开始抗病毒治疗，以降低免疫重建炎症综合征(immune reconstitution infla－mmatory syndrome，IRIS)发生风险；④建议结核性脑膜炎患儿在开始抗结核治疗的同时予以总疗程不超过6～8周的糖皮质激素抗炎治疗；⑤IRIS可危及生命，出现IRIS时，应维持原有化疗方案，同时给予口服泼尼松龙治疗，初始剂量为1 mg/(kg·d)，通常在4～6周内逐渐减停；⑥最新研究数据表明，采用高剂量R(22.5～30.0 mg/kg，最大剂量600 mg)，H(15～20 mg/kg，最大剂量400 mg)，Z(35～45 mg/kg，最大剂量2 000 mg)能够改善结核性脑膜炎患儿的神经系统结局。建议在强化期使用高剂量的R、H和Z[8,9]；⑦其他说明：对于存在以下任一表现的疑似结核性脑膜炎患儿，包括脑积水、脑血管炎或脑梗死、脑神经功能异常、基底脑膜强化、近期有TB的接触史，尽早开始抗结核治疗。

专家共识5：推荐12个月2HRZE/10HR方案用于治疗骨关节结核[3]。2HRZE/10HR方案包括强化期HRZE 2个月，继续期HR 10个月，总疗程为12个月。

方案说明：(1)适宜年龄：0～18岁。(2)适用对象：骨关节结核患儿。(3)方案调整说明：强调治疗结束时需进行疗效评估，对于病情严重的骨关节结核疗程在2HRZE/10HR方案治疗基础上，在继续期可延长治疗，治疗总疗程为18～24个月。

专家共识6：推荐6个月2HRZE/4HR方案用于治疗其他肺外结核[3]。2HRZE/4HR方案包括强化期HRZE 2个月，继续期HR 4个月，总疗程为6个月。

方案说明：(1)适宜年龄：0～18岁。(2)适用对象：除外外周淋巴结结核、结核性脑膜炎和骨关节结核之外的其他类型肺外结核患儿(如腹腔结核、泌尿系结核、结核性心包炎和皮肤结核等)。(3)方案调整说明：治疗疗程结束评估治疗效果不佳时，继续期可延长至10个月。

 4.3　药物敏感肺结核治疗中断后方案调整

专家共识7：推荐根据药物敏感肺结核治疗中断情况调整方案[3]。

方案说明：对于治疗中断后的方案调整，应考虑中断的持续时间、中断时已完成疗程的时间以及中断前后病原学检测情况。治疗中断后方案调整专家共识建议见表2，如果治疗中断期间再次出现TB症状，应通过快速分子检测和培养/药物敏感性试验重新进行耐药性评估。

10.3760/cma.j.cn101070-20240529-00334.T002

儿童和青少年药物敏感肺结核治疗中断的方案调整

Adjustment of treatment regimens for interruptions in the treatment of drug susceptible pulmonary tuberculosis in children and adolescents

所处治疗期 中断情况 处理建议
强化期    
4个月或6个月治疗方案 中断<14 d 继续治疗并完成强化期治疗
  中断≥14 da 重新开始强化期治疗
继续期[2HRZ(E)/2HR]    
4个月治疗方案 8周内完成≥80%的药物治疗 不必进行后续治疗
4个月治疗方案 完成<80%的药物治疗，累计中断<1个月 完成继续期剩余药物治疗
4个月治疗方案 完成<80%的药物治疗，累计中断>1个月 重新从强化期开始治疗
继续期(2HRZE/4HR)    
6个月方案病原学阴性 16周内完成≥80%的药物治疗 不必进行后续治疗
6个月方案病原学阳性 16周内完成≥80%的药物治疗 继续完成剩余药物治疗。如果连续中断>2个月，根据临床情况决定
6个月方案 完成<80%的药物治疗，累计中断<2个月 继续完成剩余药物治疗
6个月方案 完成<80%的药物治疗，累计中断≥2个月 重新从强化期开始治疗，尤其是在连续中断治疗的情况下

注：H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；a建议行痰菌检查，如果痰菌检查阴性，重新开始强化期治疗；如果痰菌检查阳性，进一步行药敏检测，如耐药则按耐药方案治疗，敏感则用原始方案，重新开始治疗　H：Isoniazid；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；E：Ethambutol；aIt is reco－mmended to conduct a sputum pathogen examination.If negative，restart the intensive treatment phase；if positive，proceed with drug susceptibility testing.In case of drug resistance，treat according to the drug-resistant protocol；if sensitive，restart treatment with the original protocol

 4.4　儿童和青少年DS-TB化学治疗注意事项

(1)肺结核和肺外结核的治疗启动不应以病原学确诊为前提条件，符合临床诊断标准时即可尽早开始抗结核治疗。

(2)在未获得药敏结果之前或药敏结果未知时，若临床评估认为耐药发生的可能性低，首先按照DS-TB选用一线抗结核化疗方案治疗。治疗期间一旦发现耐药，则改用耐药TB治疗方案。

(3)若患儿不能耐受一线抗结核药物，可酌情选用二线抗结核药物。

(4)推荐全程每日口服用药。

(5)对药物敏感肺结核患儿，原则上采用一线抗结核药物组成6个月或4个月的短程化疗方案，Z至少在强化期使用2个月，H和R必须贯穿全疗程。

(6)治疗肺外结核的抗结核化疗方案与肺结核基本一致，疗程不少于6个月。由于血脑屏障和骨关节的病灶组织结构与肺组织差异较大，药物通过血液进入脑和骨关节病灶的量远低于肺组织，因此，推荐对结核性脑膜炎和骨关节结核延长疗程。

(7)在治疗开始前应确认患儿肝肾功能正常，且对HRZE 4种药无过敏反应。H治疗同时补充维生素B6降低周围神经病风险。当方案中加用E时，应尽可能进行眼部检查，包括视野、视力、红绿色觉鉴别力等。

(8)在治疗过程中应根据患儿体重变化及时调整药物剂量。每月监测血常规、肝、肾功能，测量身高、体重、营养状况评估1次。

(9)空洞型肺结核(结核分枝杆菌载量高)、合并HIV感染或AIDS高流行的地区患儿、严重肺外TB，在强化期应加入E。E可能会导致视神经炎，可能会限制在儿童TB治疗中的使用。但E在儿童中的药代动力学和安全性研究数据提示，当使用推荐的药物剂量且仅限于强化期应用时，发生视神经炎的风险极小[11,12]。

(10)停药和延长治疗指征：所有肺结核和肺外结核患儿在疗程结束时均需进行疗效评估，并依据患儿病情实际状况停药或进行方案调整。当达到治愈标准时即可停药，否则需延长继续期治疗时间。在治疗延长之前，需首先排除患儿是否患有耐药TB和TB以外的其他疾病(如恶性肿瘤或HIV感染以及其他相关的疾病)，并排除治疗依从性不佳等情况。结核菌素皮肤试验、重组结核分枝杆菌融合蛋白(recombinant mycobacterium tuberculosis fusion protein，EC)皮肤试验、γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assays，IGRAs)以及结核分枝杆菌DNA检测不用于抗结核化学治疗的疗效评价。

 5　结语

本专家共识中所有推荐意见的形成，主要基于不同来源的指南性文件以及参与专家的临床实践经验，未来有可能随着更多相关数据的获得，本共识中的观点需要随之修订。

(杨小涛　郭琴　曾玫　执笔)

参加本共识讨论和审阅的专家(排名不分前后，按单位汉语拼音排序)：北京大学第一医院(叶乐平)；重庆医科大学附属儿童医院(许红梅)；复旦大学附属儿科医院(曾玫)；广西医科大学第一附属医院(蒋敏)；贵州省人民医院(崔玉霞、李岑)；贵州医科大学附属医院(朱晓萍)；国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院(申阿东、徐保平、焦安夏、刘钢、焦伟伟、孙琳、刘芳)；河南省儿童医院/郑州儿童医院(王芳、汤昱、张耀东)；湖南省儿童医院(陈艳萍)；湖南省人民医院(钟礼立)；湖南省胸科医院(王玉梅)；凉山彝族自治州第七人民医院(方敏)；南华大学附属长沙中心医院(周海依、江杰)；上海市肺科医院(沙巍、王丽)；沈阳市第十人民医院(陈禹)；深圳市儿童医院(申昆玲)；首都医科大学附属北京儿童医院保定医院(毕晶)；首都医科大学附属北京胸科医院(高孟秋、初乃惠，黄海荣、段鸿飞)；四川大学华西第二医院(郭琴、万朝敏、朱渝)；天津市儿童医院(徐勇胜)；温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院(张海邻)；西安市胸科医院(漆沄)；云南省儿童医院/昆明市儿童医院(刘晓梅、王艳春、李明、谭力、杨小涛、蒋立)；云南省疾病预防控制中心(杨星、李玲)；中国防痨协会(成诗明)；中国疾病预防控制中心(周林、赵雁林)
参考文献
参考文献 World Health Organization.Global tuberculosis report 2023[EB/OL] .(2023-11-07) [2024-05-29].https://www.who.int/publications/i/item/9789240083851. Dodd PJ, Yuen CM, Sismanidis C, et al.The global burden of tuberculosis mortality in children：a mathematical modelling study[J].Lancet Glob Health，2017，5(9):e898-e906.DOI：10.1016/S2214-109X(17)30289-9. World Health Organization.WHO consolidated guidelines on tuberculosis.Module 5：management of tuberculosis in children and adolescents[EB/OL].(2022-09-21) [2024-05-29].https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764. Chiang SS, Graham SM, Schaaf HS, et al.Clinical standards for drug-susceptible TB in children and adolescents[J].Int J Tuberc Lung Dis，2023，27(8):584-598.DOI：10.5588/ijtld.23.0085. World Health Organization.Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children[M].2nd ed.Geneva：World Health Organization，2014. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会．WS196—2017.中华人民共和国卫生行业标准——结核病分类[S].北京：中国标准出版社，2017-11-09. The National Health and Family Planning Commission of the People′s Republic of China.WS196—2017.Health Industry Standards of the People′s Republic of China--classification of tuberculosis[S].Beijing：China Standards Press，2017-11-09. 国家卫生健康委员会疾病预防控制局医政医管局基层卫生健康司，中国疾病预防控制中心．中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)[EB/OL].(2020-04-02) [2024-05-29].https://tb.chinacdc.cn/ggl/202004/P020200414515703939844.pdf. National Health Commission Disease Prevention and Control Bureau Medical Administration Department of Primary Health，Chinese Center for Disease Control and Prevention.Technical Specification for Tuberculosis Prevention and Control in China (2020 edition)[EB/OL].(2020-04-02)[2024-05-29].https://tb.chinacdc.cn/ggl/202004/P020200414515703939844.pdf. Paradkar MS, Devaleenal DB, Mvalo T, et al.Randomized clinical trial of high-dose rifampicin with or without levofloxacin versus standard of care for pediatric tuberculous meningitis：the TBM-KIDS trial[J].Clin Infect Dis，2022，75(9):1594-1601.DOI：10.1093/cid/ciac208. Ruslami R, Gafar F, Yunivita V, et al.Pharmacokinetics and safety/tolerability of isoniazid，rifampicin and pyrazinamide in children and adolescents treated for tuberculous meningitis[J].Arch Dis Child，2022，107(1):70-77.DOI：10.1136/archdischild-2020-321426. Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al.Shorter treatment for nonsevere tuberculosis in african and indian children[J].N Engl J Med，2022，386(10):911-922.DOI：10.1056/NEJMoa2104535. Graham SM, Grzemska M, Gie RP.The background and rationale for a new fixed-dose combination for first-line treatment of tuberculosis in children[J].Int J Tuberc Lung Dis，2015，19(Suppl 1):S3-8.DOI：10.5588/ijtld.15.0416. Donald PR, Maher D, Maritz JS, et al.Ethambutol dosage for the treatment of children：literature review and recommendations[J].Int J Tuberc Lung Dis，2006，10(12):1318-1330.