5α-还原酶缺乏症（5α-reductase deficiency，5α-RD）为常染色体隐性遗传病，是46，XY性发育异常（46，XY disorders of sex development，46，XY DSD）的常见病因之一^{［1, 2, 3, 4］}，该病是由编码2型5α-还原酶的SRD5A2基因失活变异引起的^［5］。SRD5A2基因失活变异引起2型5α-还原酶活性缺乏或部分丧失，导致睾酮向双氢睾酮转化障碍，进而影响男性外生殖器尤其是阴茎和尿道板发育。早期精准诊断、抚养性别判定、性别判定后的治疗（包括外生殖器手术、激素治疗、性腺切除时机）等，是存在诸多争议的临床难点，国内外尚无指南或共识，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会、中华医学会小儿外科学分会泌尿学组组织相关领域专家，包括儿童内分泌医师、小儿泌尿外科医师、成人内分泌医师、成人泌尿外科医师等，历时近1年，经过多次研讨会，参考国内外相关文献，结合各自的研究成果和临床经验，主要就5α-RD的早期诊断、治疗和长期管理中存在的一系列争议问题制定中国5α-还原酶缺乏症临床管理专家共识（以下简称本共识），以供临床参考，规范临床诊疗。

睾酮和双氢睾酮的作用在整个男性内、外生殖器分化以及发育过程中贯穿始终。二者是雄激素受体（androgen receptor，AR）的天然配体，内生殖器的发育依赖于睾酮，睾酮促进沃夫管分化成附睾、输精管和精囊；而外生殖器、尿道和前列腺的发育则需要双氢睾酮，双氢睾酮将未分化的尿生殖窦生殖结节、尿生殖沟、生殖褶衍化为阴茎、尿道、阴囊，并促进前列腺的分化。双氢睾酮在靶器官中由睾酮经5α-还原酶作用转化而来。

人体内5α-还原酶分为1型、2型和3型，分别由SRD5A1、SRD5A2、SRD5A3基因编码。SRD5A1和SRD5A2基因结构相似，均由5个外显子和4个内含子组成。二者均在肝脏、前列腺和睾丸组织中表达，在机体其他组织的表达存在差异^{［6, 7］}。SRD5A1基因在胎儿中检测不到表达，出生时即在肝脏表达。在大脑和非生殖器皮肤的表达有两个高峰，第一个高峰在出生前或出生时出现，2~3岁结束；第二个高峰在青春期出现，此后持续存在。SRD5A2基因主要在前列腺、精囊、附睾、外生殖器皮肤、肝脏中表达，自胎儿期即在生殖器组织中表达。SRD5A3基因定位于4q12，编码318个氨基酸，对其功能研究较少。

生理情况下，1型和2型5α-还原酶能利用辅酶NADPH提供的氢原子，将底物睾酮转化为双氢睾酮^［6］，2型5α-还原酶对类固醇底物，尤其是睾酮，比1型5α-还原酶有更高的亲和力，因此2型5α-还原酶对外生殖器分化起主要作用。5α-RD的遗传学基础是SRD5A2基因失活变异导致2型5α-还原酶结构改变，使酶与NADPH、睾酮的亲和力下降或影响酶的最适pH值，使得酶活性降低或缺乏，从而导致睾酮转化为双氢睾酮这一途径受损^{［8, 9］}。

1. 生殖系统表型：5α-RD患儿临床表型谱广泛，从外生殖器完全女性化、不同程度的男性化不全、到基本正常男性外观，且随年龄增长，尤其在青春期，外阴变化差异更明显^{［10, 11, 12］}。严重者出生时外生殖器呈女性外观，表现为带盲端阴道的会阴型尿道下裂，盲端阴道可与异常尿道共同开口，即开口于尿生殖窦。出生时社会性别为男性者表现为不同程度的外生殖器男性化不全，包括小阴茎、尿道下裂、隐睾，有隐睾者睾丸通常位于腹股沟区；而社会性别为女性的患者主要表现为外生殖器模糊、外阴或阴蒂肥大，可伴腹股沟或阴唇包块、盲端阴道。女性表型患儿青春期常以原发性闭经、阴蒂肥大，或出现嗓音变粗、肌肉发达等男性化表现为主诉而就诊，虽然因睾酮分泌增多而出现男性化表现，但通常胡须及阴毛、腋毛稀少，前列腺发育不良。

2. 生长和骨骼健康：有关5α-RD患儿生长及骨骼健康研究较为少见。从正常儿童和5α-RD患儿身高曲线图发现2岁前5α-RD患儿身高增长较同龄儿童偏快，尤其是1岁前，2岁以后逐渐下降至与正常同龄儿童类似^［13］。大多数5α-RD患者的骨密度正常。Sobel等^［14］通过研究12例雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）患者和16例5α-RD患者的骨密度发现，AIS患者骨密度明显降低，而5α-RD患者的骨密度无明显降低，他们认为睾酮和（或）经1型5α-还原酶转化的低水平的双氢睾酮足以维持正常的骨密度。

3. 性别认同和性别再分配：由于出生时外阴表现严重男性化不足，户口登记的社会性别有可能是女性，但是5α-RD患者对登记性别的认同差异较大。临床数据显示性格及性别意识多为男性，按女孩抚养的患者在青春期前、青春期或成年阶段都可能表现出性别焦虑^{［15, 16］}。研究显示该病患者从女性社会性别向男性社会性别的转换较常见^［17］；按男孩抚养者没有出现社会性别转换的情况^{［18, 19, 20］}。

4. 其他临床表现：5α-RD患者男性乳房发育罕见，胡须及阴毛、腋毛和体毛稀少，前列腺通常发育不良，精液量稀少且黏度高。

青春期前，尤其是婴幼儿期明确诊断是 5α-RD临床决策的关键。同一患者不同年龄就诊其临床表现和激素水平亦不同；因此，该病的诊断需要综合年龄、临床表现、激素水平和基因检测结果等诸多因素。

1. 内分泌激素测定：青春期或者成年患者，通常基础血清促性腺激素和睾酮水平正常，但血双氢睾酮明显降低，睾酮/双氢睾酮（testosterone/dihydrotestosterone，T/DHT）增高，建议T/DHT比值切点值定为15。对于青春期前患儿，应行人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）激发试验，建议将青春期前hCG激发试验后T/DHT切点值定为15。SRD5A1基因在新生儿期有短暂表达，因此新生儿期患儿基础血T/DHT可能正常，一般在10以下，建议小婴儿中T/DHT切点值定为8.5^{［21, 22］}。需注意，T/DHT随年龄、酶活性缺陷程度不同的变异性很大，临床实践中不能仅仅依靠T/DHT来诊断或排除该病，需要结合年龄、外生殖器表型、基因检测结果等综合考虑。抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和抑制素B是睾丸分泌的两种重要激素，评估AMH和抑制素B有助于判断睾丸存在与否及功能，有助于疾病的诊断与鉴别，同时为治疗提供实验室依据。尿类固醇激素分析包括5α-四氢皮质醇/四氢皮质醇、5α-四氢皮质酮/四氢皮质酮、雄酮/本胆烷醇酮、11-羟基雄甾酮/11-羟基本胆烷醇酮、5α/5β类固醇亦有助于诊断，其中5α-四氢皮质醇/四氢皮质醇的诊断价值最高，但国内尚未应用。

2. 影像学检查：包括超声（睾丸超声、盆腔超声、肾上腺、前列腺超声等）、CT和磁共振成像用于明确性腺及内生殖器结构。当影像学异常时才需要进一步腹腔镜检查及组织活检。

3. 遗传学检测：（1）染色体核型分析，5α-RD患者染色体核型为46，XY。对所有疑诊DSD者首先行外周血常规G显带检测，必要时荧光原位杂交、染色体微阵列分析等技术，以排除嵌合体、拷贝数变异、微缺失和（或）微重复等异常核型。（2）基因检测，共报道百余种SRD5A2基因变异。变异类型分为错义变异、无义变异、小片段的缺失或插入变异、剪接变异等，其中大部分为错义或无义变异。所有外显子均有变异报道，主要在外显子1（33%）和外显子4（25%），其中p.R277Q和p.Q6*是中国人群中最常见的变异^{［23, 24］}。

激素测定结果因儿童所处年龄、性腺轴功能状态不同而不同，基因检测无此方面要求，因此建议尽早行基因检测以便早期获得精准诊断。推荐首选全外显子测序（whole exome sequencing，WES）或靶向二代测序。基因检测结果需与临床表型和激素特点相互印证。

5α-RD需要与引起46，XY DSD的其他病因仔细鉴别。

1. 雄激素作用缺陷：即雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS），是由AR基因失活变异引起的，使AR对雄激素作用不敏感。在完全性雄激素不敏感综合征（complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）中，患者的外生殖器完全为女性，内生殖器为男性，但阴道较短，为盲端，睾丸发育正常（可能为腹腔型或腹股沟型隐睾）。部分性雄激素不敏感综合征（partial androgen insensitivity syndrome，PAIS）表现出不同程度的男性化不足（尿道下裂、小阴茎）。与5α-RD相比，AIS患者睾酮向双氢睾酮转化正常，因此T/DHT多不会显著升高，可作为二者主要鉴别点，精准鉴别仍需基因检测。

2. 46，XY 性腺发育不全：性腺发育不全的病因繁多，包括睾丸决定基因或其蛋白作用过程中所涉及的基因异常如 SRY、SOX9、WT1、WNT4、NR5A1、DAX-1、MAMLD1、CBX2、DHH、MAP3K1 等，导致睾丸发育停滞或形成条索状性腺。与5α-RD相比，青春期及成年期典型46，XY 性腺发育不全者内分泌激素表现为LH、FSH升高，而睾酮、AMH、抑制素B水平低下；青春期前患者hCG 激发试验提示睾酮水平低下、AMH和抑制素B 水平低是诊断睾丸发育不良的重要指标。

3. 雄激素合成缺陷：主要是雄激素合成途径缺陷所致，包括3β类固醇脱氢酶缺陷症、17-羟类固醇脱氢酶缺陷症、Smith-Lemli-Opitz综合征、类固醇合成急性调节蛋白变异、胆固醇侧链裂解酶缺陷症等。此类患者会出现外生殖器发育不全的现象，临床表型轻重不一，重者表现为完全女性化外观。与5α-RD相比，此类患者睾酮水平低下。

治疗的前提是遵循伦理原则的抚养性别判定。抚养性别判定要有利于患者心理健康，有利于青春期和成年后性别认同，有利于文化背景和家庭需求，有利于最大限度保存潜在生育能力。通常需要小儿内分泌科、小儿泌尿外科、小儿妇科、遗传学科、成人内分泌科、成人泌尿外科、男科学以及心理学等多学科医生共同参与讨论。由患者本人、家长、多学科团队（multidisciplinary team，MDT）共同决策抚养性别。医务工作者最大限度地提供生物学、心理学知识和针对该疾病的研究现状，尊重患者的选择，特别是年长患者的选择，对不急于决策者可以暂缓性别决定。

1. 遗传咨询：SRD5A2基因呈常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR），遵循AR遗传疾病的遗传模式和规律。但由于5α-RD影响的是男性性别发育，通常在46，XY个体中才有相应的临床表现，而46，XX的女性即使携带双重杂合变异通常也没有临床症状。

2. 产前诊断：若先证者致病基因已经明确，且缺陷基因遗传于父母，患者家庭计划再次生育时，建议通过自然受孕后行产前诊断或植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）的辅助生殖技术妊娠。产前诊断根据母亲孕周选取不同的取材方法，包括孕 11~13 周绒毛活检和孕17~24周行羊膜腔穿刺术^［33］。在实施 PGT 前夫妻需要接受详细的遗传咨询和知情同意，充分了解自身的生育和遗传风险，以及 PGT 技术存在的局限性，在充分知情后，自愿选择是否采用PGT技术。

5α-RD患者精子质量下降，前列腺发育不良导致射精体积小，呈凝胶状，且不能液化，从而阻碍了精子的运动，多种因素共同导致不育，但也有自然生育的报道^［34］。随着辅助生殖技术日趋进步，5α-RD患者生育问题将会得到改善，因此推荐对此类患者尽早行生育力评估，在遵循知情同意、自愿、保密、伦理监督及非商业化的原则情况下，鼓励进行生育力保存，进行精液冻存或考虑冻存睾丸组织（或精原干细胞）。

5α-RD表型谱广泛，临床管理的核心在于早期精准诊断，需要患者自主、家长、MDT专业团队共同决策抚养性别。5α-RD以男性性别为优势，倾向于按照男性养育；对于少数要求按照女性养育者，可建议父母暂时按女性抚养，延迟性腺切除手术，等待青春期时再评估。此外，需要在骨骼、糖脂代谢、心理、生育力保存等多维度给予5α-RD患者全生命周期健康管理。

（李乐乐 巩纯秀 宋宏程 执笔）

参与本共识制订的专家（按单位及姓名拼音首字母排序）： 北京和睦家京北妇儿医院（于泓）；成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；重庆医科大学儿童医院（ 朱珉）；大连市妇女儿童医疗中心（常波）；复旦大学附属儿科医院 （罗飞宏）；福建省妇幼保健院（郭敬民）；福建医科大学附属福州儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（范歆）；广州妇女儿童医疗中心（张文）；国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、唐达星）；国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院（曹冰燕、巩纯秀、李乐乐、李晓侨、宋宏程、张潍平）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；吉林大学第一医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；昆明市儿童医院（陶娜）；山东省立医院（李桂梅）；山西省儿童医院（张改秀）；上海交通大学附属儿童医院（ 李嫔）；上海交通大学附属瑞金医院（董治亚）；上海交通大学附属上海儿童医学中心（王秀敏）；深圳市儿童医院（苏喆）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈晓波）；首都医科大学附属朝阳医院（田龙）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；武汉儿童医院（ 姚辉）；西安交通大学第二附属医院（肖延风）；西安市儿童医院（汪治华）；中国医科大学附属盛京医院（辛颖、杨屹）；中国医学科学院北京协和医院（伍学焱）；中山大学附属第一医院（李燕虹、马华梅）