抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理是肿瘤患者治疗中的一个重要问题^[1]。为此，日本肾脏病学会、日本临床肿瘤学会、日本医学肿瘤学会和日本肾脏病药物治疗学会共同制订的《抗肿瘤药物治疗期间肾损伤管理临床实践指南（2022）》（简称指南），比较系统地回答了肿瘤患者抗肿瘤药物治疗中存在的一些肾脏问题。其中第2章专门论述了肾功能不全患者抗肿瘤药物治疗的适应证、抗肿瘤药物及辅助治疗药物的剂量调整^[2]。由于篇幅所限，本文重点解读本章节中关于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者药物剂量调整的原则和铂类药物、氟尿嘧啶类药物的剂量调整建议。

CKD患者由于肾脏排泄功能下降或延迟可能导致药物或其代谢物在体内蓄积，药物不良反应发生的风险增加^[3,4]；此外，CKD患者的药物代谢动力学（药动学）特征，如蛋白质结合率、分布体积与肾功能正常者也存在差异^[5,6]。因此，肾功能不全患者在药物治疗时进行剂量调整是必要的。

铂类药物与细胞DNA形成加合物，使DNA合成受阻，从而发挥抗肿瘤作用。铂类均通过肾脏排泄，顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂从尿中排泄的原型药物占比分别为45%~75%、57%~82%、53.8%和40%~69%，具有高的肾脏排泄比值，肾损伤患者使用时需要进行剂量调整。根据文献^{[12,19,21,22,23]}推荐及相关药品说明书总结的肾功能不全患者铂类药物剂量调整方案见表2。由于卡铂的暴露量与GFR之间存在明确相关性，临床实践中使用Calvert等^[21]提出的基于血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）及GFR剂量调整公式（Calvert公式）计算卡铂剂量；而顺铂、奥沙利铂和奈达铂没有类似Calvert公式的严格剂量调整计算方法，不同文献推荐的剂量调整方案不同。另外，本指南推荐通过适当静脉补液降低顺铂肾毒性；补液时监测尿量，根据需要给予利尿剂（如甘露醇或呋塞米）；补充镁制剂可预防顺铂引起的低镁血症和肾脏疾病。

除了该指南提供的剂量调整方案，其他文献还有不同推荐。几乎与该指南发布同时，荷兰奈梅亨拉德布大学医学中心Giraud等^[24]对Krens等^[19]在2019年发布的《肾功能或肝功能不全患者抗肿瘤药物的剂量建议》进行了更新，顺铂的剂量调整方案为GFR 50~59 ml/min者减量至标准剂量的75%，GFR<50 ml/min的姑息治疗患者禁用顺铂，GFR 40~49 ml/min的根治性治疗患者可使用标准剂量的50%，GFR<40 ml/min时禁用顺铂；奥沙利铂的剂量调整方案为GFR≥30 ml/min时无须调整剂量，GFR<30 ml/min时剂量减半。

氟尿嘧啶类药物通过抑制胸苷酸合成酶阻碍细胞DNA合成及掺入RNA干扰蛋白质合成而发挥抗肿瘤作用，包括5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、卡培他滨和替吉奥，但卡培他滨和替吉奥与5-FU具有不同的药物代谢动力学特性，CKD患者在调整剂量时应予注意。

5-FU进入体内后80%~90%在肝脏通过二氢嘧啶脱氢酶代谢，60%~80%分解为二氧化碳经呼吸道排出体外，原型药物由尿液排泄的比例≤20%。本指南认为肾损伤患者使用5-FU无须减少剂量。Nishikawa等^[25]曾报道1例68岁男性终末期肾病伴结直肠癌患者使用含5-FU方案治疗后发生高血氨脑病，该作者认为与5-FU代谢物在体内蓄积有关。为此，本指南提醒终末期肾病患者使用5-FU治疗时需警惕高氨血症的发生。

卡培他滨是5-FU的前药，在体内通过多种代谢过程代谢为5-FU，之后通过与5-FU相同的途径代谢，口服生物利用度为96%，原型药物经尿液排泄的比例为3%。根据美国FDA 2003年版药品说明书、日本肾脏病与药物治疗学会^[12]和Krens等^[19]的建议，指南推荐Ccr 30~50 ml/min者剂量减少至标准剂量的75%，Ccr<30 ml/min者禁用。

替吉奥为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，3种药物的占比分别为44%、13%和43%。其中替加氟为5-FU的前药，通过细胞色素P450 2A6代谢为5-FU，之后通过与5-FU相同的途径代谢；吉美嘧啶可抑制来自替加氟的5-FU分解，增强替加氟的抗肿瘤疗效；奥替拉西钾能够在不影响5-FU抗肿瘤作用的同时减轻胃肠道不良反应。7.8%的替加氟、52.8%的吉美嘧啶、2.2%的奥替拉西钾以原型从尿中排泄，11.4%的奥替拉西钾的代谢物由尿中排泄。Krens等^[19]建议，Ccr 30~50 ml/min者剂量减少至标准剂量的80%，Ccr<30 ml/min者不推荐使用。Takeuchi等^[26]一项前瞻性研究提出了基于肾功能计算替吉奥剂量的公式和列线图，（1）计算公式：替吉奥的日剂量（mg）=1 447.8×[14.5+0.301×Ccr（ml/min）+8.23×性别（男性=1，女性=0）]×体表面积（m²）；（2）列线图（图1）：以患者Ccr为纵坐标，体表面积为横坐标，确定替吉奥的日剂量（mg）。本指南指出，上述关于肾功能不全患者替吉奥的剂量调整方案出自多个信息来源，医师应根据患者具体情况和临床环境来选择。

综上所述，肾功能不全患者由于肾脏的排泄功能下降或延迟以及与肾功能下降相关的药动学改变，可能导致药物或其代谢物在体内蓄积，药物不良反应发生的风险增加。因此，肾功能不全患者在进行抗肿瘤药物治疗时需要调整药物剂量。然而，肾功能不全的肿瘤患者可供参考的抗肿瘤药物药动学数据相对缺乏。本指南在第2章的前半部分推荐Giusti-Hayton方法计算CKD患者主要通过肾排泄药物的给药剂量或给药间隔，综合已发表的文献、指南和药品说明书中铂类药物、氟尿嘧啶类药物的剂量调整建议，为临床治疗提供了详尽的参考建议。

指南解读专家组组长　杨莉（北京大学第一医院肾脏内科）

指南解读专家组成员（以姓氏笔画为序）　左力（北京大学人民医院肾内科），苏涛（北京大学第一医院肾脏内科），李国辉（中国医学科学院肿瘤医院药剂科），吴世凯（北京大学第一医院肿瘤内科），沈江华（首都医科大学宣武医院药学部），宋岩（解放军总医院第一医学中心肾脏病学部肾脏病科），周颖（北京大学第一医院药剂科），郑茜子（北京大学第一医院肾脏内科），燕宇（北京大学人民医院肾内科），张小田（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科），张艳华（北京大学肿瘤医院药剂科）