免疫学效果评估指标包括接种后人群抗体阳转率、抗体水平和抗体持续时间等。流感疫苗上市前，一般通过随机对照试验对其免疫原性进行评估，上市后通过疫苗免疫成功率对其免疫学效果进行监测。疫苗组分、疫苗类型、佐剂、抗原量等疫苗免疫原性影响因素，以及年龄和基础疾病特征等个体免疫功能影响因素，均可能影响疫苗的免疫成功率。老年人免费接种流行疫苗的评估主要是针对上市后的使用评估，以了解疫苗在实际预防实践中的免疫应答水平，结合疾病的流行特征，可进一步优化疫苗的免疫策略。

（1）评估终点：通常为接种后免疫应答率（包括抗体阳转率等）和抗体几何平均滴度（GMT）/几何平均浓度（GMC）及其增长倍数。鉴于免疫学理论及检测方法的进展迅速，鼓励有条件地区可同时开展细胞免疫学指标的探索，更全面地反映疫苗诱导的免疫应答反应^［23］。

（2）研究设计：如果允许，可以采用非劣效性的随机对照试验设计，综合分析选择不同疫苗进行评估比较；通常也可采用单组研究设计^［24］，即仅对疫苗接种组进行研究，接种前后自身对照，以研究疫苗免疫后的抗体阳转率为主要研究指标^［25］。

（3）样本量：一般应结合对照疫苗的抗体阳转率和/或抗体水平及置信区间进行估计。需要注意的是，多价疫苗临床试验中当研究目的为疫苗各价抗体均须满足非劣效性要求时，样本量的估算应注意对Ⅱ类错误的调整，以保证试验有足够的把握度^［26］。样本量的估算还应兼顾考虑安全性，其中试验疫苗组的样本量一般应不少于500例^［23］。非劣效性试验两组总样本含量计算通用公式为^［27］：N=[σ(μα+μβ)(δ0-δ)]2(1k+11-k)，式中，N：两组总样本含量；σ2：方差；μα和μβ：对应于α和β的标准正态离差；k和（k-1）为各组在总样本中所占的比例；δ为对照组减试验组的总体真实差值；δ₀：临床上可以接受的界值。对非劣效性/等效性试验，常设定δ=0，方差σ2须事先给定。对于率指标，若两组总体率相同且已知为π，则σ2=π（1-π）；若两组总体率不同，则π可取两总体率的平均数。实际应用中常难以获得总体信息，可以用预实验结果代替。设T代表试验组，P代表阳性对照组，根据预实验结果对方差进行估计，定量指标和二分类率指标的计算公式分别为S2=ST2(nT-1)+Sp2(np-1)nT+np-2，S2=pc(1-PC)，式中，PC为两组预实验样本的合并率，PC=nTpT+nPpPnT+nP。对等效性试验，假定两端界值等距，即δ₀₂=-δ₀₁=δ₀，计算总体样本含量将单侧μβ替换为双侧μβ/2即可。单组研究设计的样本量计算为^［28］N=Ζ1-αP(1-P)+Ζ1-βPS(1-PS)δ22，式中，N代表样本含量；P代表预先设定可接受的目标值；P_S代表参考值；δ代表P与P_S的差值。

（4）标本采集与检测：对接种组研究对象在免前、免后第28~35天（如要对3个月、6个月免疫持久性进行评估，可以增加接种后满3个月、满6个月时点，采血窗口期一般为免后第7~15天）采集血样，如有对照组同步采集。分离血清后进行各亚型流感病毒抗体检测，计算抗体阳转率、阳性率和GMT。

疫苗流行病学效果一般通过疫苗保护效果（vaccine effectiveness，VE）进行监测。通过保护效果的评估了解疫苗在真实世界的效果，对增强疫苗接种的信心和为公共资源支出提供依据。VE可利用流感监测数据、暴发调查数据或直接开展社区调查，最常用到的评估方法为队列研究和病例对照研究，其基本思路是分别计算或估计疫苗接种组和对照组发病率，从而计算得到VE，但是选择研对象难以避免选择偏倚。倾向性评分可以控制研究中测量变量的混杂，平衡研究对象之间的差异，通过匹配、分层、逆概率加权、协变量调整等方法来调整可测量的混杂因素，提高组间的可比性^［29］。

近年来，“检测阴性设计”（test-negative design）方法被广泛用于疫苗上市后的效果评估。与传统的病例对照研究相比，不需要额外寻找对照，操作更加简便，易于实施。由于纳入的人群均为因某种类似临床症状而就诊人群，可以认为病例组和对照组之间具有较高的同质性。此外，病例收集在流行季节，使得病例组和对照组的暴露风险较为一致，且由于是前瞻性入组并依靠实验室诊断，因此病例和对照的错分可能性较传统病例对照研究更低，且数据质量更为可靠^［30］。检测阴性设计主要包括：

（1）研究设计：按照既定的病例定义纳入研究对象，以流感病毒检测阳性者作为病例组，阴性者作为对照组，通过比较病例组与对照组流感疫苗接种率的差异，估算流感疫苗的保护效果。样本量计算需要考虑的因素^［30］：预期的疫苗保护率（VE）、病例组和对照组人群中流感疫苗的覆盖率（P₁和P₀）、对VE估计值的精度要求（δ）、统计学检验的显著性水准（α），估算参考以下公式：n=2pq¯(Uα+Uβ)2/(P1+P0)2，P1=P0RR/［1+P0(RR-1)］，p¯=0.5（P1+P0），q¯=1-p¯。见图1。

（2）研究周期：在老年人大范围开始流感疫苗接种后，开展流感流行季老老年人流感疫苗保护效果评估。开始时间为在老年人开始流感疫苗接种14 d后开始研究，结束时间为一般至次年4月30日，研究周期累计一般为6个月。

（3）研究对象和主要观察指标：在研究期间设定的哨点医院就诊的60岁及以上老年人流感样病例（influenza-like illness，ILI）为研究对象；回顾性调查收集研究对象本年度和上一年度流感疫苗接种史，包括流感疫苗接种的时间、疫苗种类等信息。

（4）统计指标：采用优势比（odds ratio，OR）计算VE，VE=（1-OR）×100%。多采用条件logistic回归分析调整混杂变量，通常需匹配发病时间（例如周），流感流行季节外的病例不能纳入分析。

（1）评估流程：评估的主体为项目组织实施方，对象为免费流感疫苗项目的受种者。评估主体可组织在承担项目的接种单位中采用随机抽样或方便抽样等方法开展满意度调查，主要采取问卷/量表调查、深度访谈、投诉反馈等方法以及“线上线下”相结合的方式进行。调查应在受种者完成疫苗接种后尽快进行，以减少调查对象的回忆偏倚^［31］。

（2）评估内容：目前国内外少见针对免费疫苗项目的满意度量表，通常需要自行设计满意度问卷。除调查对象的基本特征外，可根据受种者的接种流程，从接种便利性、环境舒适性、响应及时性、服务态度和水平、服务内容等方面进行简要的满意度指标设置，各内容的参考指标见表1。

（3）测量与分析：满意度各评估指标常用5级李克特量表的方法进行测量，即“非常满意”“满意”“一般”“不满意”“非常不满意”。通常情况下，总体满意度可单独设置指标，也可为各项指标满意度评分的加权平均，即各项指标赋予相等的权重系数，或专业人员根据指标重要性赋予不等的权重系数^［32］。由于满意度测量的是调查对象的主观观点，分析前需进行信效度分析。信度分析用于反映测量的可靠程度，常用方法为克朗巴赫α信度系数和折半信度^［33］，信度系数在0~1之间，系数越高说明测量的可靠程度越高，一般在0.7以上被认为是可以接受的；效度分析用于反映测量内容和目标的一致程度，常用方法为结构效度和内容效度^［34］。统计分析方法上，可采用描述性方法和多因素回归方法进行满意度及其影响因素分析，在有相关满意度的量表或理论模型的支持上可进一步采用结构方程模型进行分析验证^［35］。

不同类型项目组织实施者的关注内容不尽相同，如政府部门关注的是项目目标、项目宣传、接种率、公众满意度、卫生经济效益等；疾控机构关注的是疫苗采购、资金使用、接种实施、疫苗保护效果等；接种单位关注的是项目工作量、接种培训、疫苗安全性、现场投诉、督导考核等；街道部门关注的是人员组织、现场秩序。项目评估主体正是要把握项目各类实施者关注点之后，简要设置指标来评估项目实施者满意度。

常用的卫生经济学评估方法主要有成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析等。三种分析方法的本质区别在于对健康结局的评估指标存在差异。效果一般采用疫苗可预防疾病负担指标（如发病率、死亡率等），效用采用统一指标（如QALYs）评估健康结局，效益则是将疫苗免疫接种效果以货币的效益形式进行转换。成本效用分析本质上属于成本效果分析的一种特例，因此本文统称为成本效果分析。

（1）基于社区人群队列分析成本效益：目前，我国流感免费接种项目的卫生经济学评估主要基于社区人群队列或通过构建数学模型进行分析。基于社区人群队列分析成本效益一般选择参与免费接种项目的社区作为接种组，未参与社区作为对照组，采用问卷调查的方式，了解流感疫苗接种后一定时间内呼吸系统疾病和慢性病急性发作的发生和就诊情况，以及由此产生的医疗费用等。通过比较接种组和对照组的接种效益和成本得到效益成本比值^{［38, 39, 40, 41］}。实施过程中，在研究设计、数据分析和结果解读时需特别注意以下问题：健康结局指标较难特异性地归因到流感病毒感染，以及受研究样本量所限，很难观察到接种组与对照组的流感相关住院和死亡结局差异，导致显著低估疫苗接种的健康收益，进而得出免费接种项目不具有成本效益的结论；不同研究之间可能因各流感季的流感病毒优势循环毒株和活动强度、疫苗株与优势循环毒株的匹配程度等因素的不同而差异显著。

（2）基于数学模型分析成本效益：该方法可模拟不同情境下的流感流行强度和流感特异性疾病负担，以及疫苗效果等，弥补社区人群研究的缺陷。近年来，我国越来越多实施老年人免费接种项目的地区通过构建静态数学模型（包括决策树模型和Markov模型）评估老年人免费接种流感疫苗的成本效果^{［15, 16, 17，42, 43, 44, 45, 46］}。以决策树模型为例，具体介绍如下：

①待比较方案：免费接种和自费接种。

②模型结构：实施流感疫苗免费接种项目后，一定比例的老年人接种流感疫苗，另一部分不接种。未接种者，一部分人会罹患流感。由于流感疫苗保护效果不足100%，即使接种疫苗者仍有罹患流感的风险。患流感后一些人选择自行服药或基层医疗机构就诊，一些人选择门诊治疗或住院治疗，无论是否就医均有死亡的风险。见图2。鉴于流感是一种急性传染病，病程较短，流感患者相关经济负担和健康结局均发生在同一流感季，因此研究时限定为1年。同时仍需考虑流感相关死亡的长期效应，即早亡所致QALYs损失和生产力损失，需贴现处理，贴现率取值一般在3%~5%^{［47, 48］}。

③参数及其来源：建模参数主要包括当地老年人的年龄别人口数，不同年龄段人群的慢性基础疾病患病率，流感相关健康负担（包括ILI就诊率、SARI住院率、超额死亡率）、经济负担（包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本）和QALYs损失（包括流感患者不同健康状态下的健康效用值和病程），患流感后的就医行为（即自行服药、门诊和/或住院比例），预防接种项目成本（包括接种服务成本和疫苗成本），疫苗的接种率，疫苗效力和效果等。对于卫生经济学评估建模而言，系统文献综述和Meta分析是一种快速有效地获取参数数据的重要研究方法。此外，基于当地免费流感疫苗接种项目开展调查也是获取数据的重要途径。

④数据分析和结果解读：结局指标主要包括流感相关疾病负担（测算相比自费接种，在老年人中开展流感疫苗免费接种项目所减少的流感相关门诊、住院、超额死亡人数及QALYs损失）、成本（测算相比自费接种，在老年人中开展流感疫苗免费接种项目所增加的成本，如包括预防接种项目成本、治疗成本及因早亡而产生的生产力损失等）和成本效果评估指标（测算相比自费接种，在老年人中开展流感疫苗免费接种项目的增量成本效果比，即在老年人中开展流感疫苗免费接种项目每获得1个QALY需多支付的成本）。通过比较增量成本效果比与意愿支付阈值（通常采用1倍的人均国内生产总值）的相对大小来判断两方案比较是否具有成本效果。当增量成本效果比小于意愿支付阈值时，则说明两方案相比较的结果具有成本效果；反之，结果不具有成本效果。除基线分析外，需开展敏感性分析评估模型中参数不确定性对结果的影响，包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。

流感疫苗接种可降低感染概率，进而减少流感相关病例的门诊就诊负担。老年人接种流感疫苗相关的门诊指标包括：门/急诊中≥60岁老年人ILI病例数及其在全人群中比例、≥60岁老年人流感病原学诊断阳性患者数及其在全人群中比例、老年人流感相关ILI超额门诊负担等。国内有研究利用2006—2015年全国门急诊ILI和流感病原学监测数据来估算流感相关门诊就诊负担，结果显示我国平均每年流感相关ILI超额门诊就诊负担为2.5人次/1000人年，其中≥60岁老年人为1.1人次/1000人年^［53］。

老年人感染流感可导致其住院负担增加，接种流感疫苗能显著降低其因肺炎或流感住院的风险。住院或入住重症监护室可反映疾病临床表现的严重程度，同时患者的住院时长以及是否使用呼吸机和体外膜肺氧合可反映对医疗卫生服务系统造成的负担，常用指标为≥60岁老年人SARI住院病例数^［55］。国内基于SARI监测的研究显示，≥60岁老年人在流感流行季中流感相关SARI住院率高于其他年龄组，接种流感疫苗可有效降低老年人因肺炎或流感住院和死亡的风险^［56］。

从全人群看，≥60岁老年人出现流感相关的重症和死亡的风险更高，相关指标包括：≥60岁老人因流感相关重症监护室收治数、需要机械通气数、流感相关呼吸系统疾病超额死亡例数/率、流感相关全因超额死亡数/率及其在全人群中的比例^{［49，57, 58］}。上述指标测算可利用全国流感监测和死因监测数据。有研究发现在2010—2011和2014—2015年度流感流行季，我国平均每年有8.8万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡；其中，≥60岁老年人的流感相关超额死亡数占全人群80%^［59］。2011—2016年我国≥65岁老年人流感相关的呼吸和循环系统疾病超额死亡率为111.8/10万，流感相关全因超额死亡率为151.6/10万^［49］。

接种疫苗可降低疫苗可预防疾病的发生并减少患病导致的医疗支出，从长期看可节约医保相关支付费用；广泛接种后疾病发病率可显著下降，从而大幅降低原本用于该病防治、筛查的专项财政投入^［60］。医保资金支付相关指标包括：在免费接种、医保报销和自费等不同形式下，比较≥60岁老年人流感疫苗的接种率来评估医保资金投入对于疫苗接种率的影响。2022年的国内一项调查研究显示，与自费接种流感疫苗相比，实施接种费用优惠政策能显著提高流感疫苗接种率，尤其是免费接种^［54］。老年人免费接种流感疫苗采用医保报销或适度补贴的方式不仅不会增加财政和医保负担，还可提高老年人群的疫苗接种率^［60］。

流感病毒抗原性易变异，传播迅速，每年可引起季节性流行。除学校、托幼机构外，养老院、敬老院、福利院等老年人集体居住的机构也是易发生流感暴发疫情的重点场所。此类场所人群接种流感疫苗，可降低人群罹患流感风险和减少流感聚集性疫情的发生^［61］。最常用指标为：老年人集体居住机构报告ILI（含流感）暴发疫情数及其占全年度流感暴发疫情的比例。

（1）政府投入：疫苗采购、运输、储存与发放；项目实施对象摸底调查、宣传发动；接种人员专业培训；接种实施环节相关人员的工时投入、试剂耗材、接种服务费等^［37］。

（2）项目产出：接种率、疫苗效果、满意度、安全性、卫生经济学、健康收益评估等。

（1）项目情况介绍：包括项目申请和立项过程，项目工作方案简介，项目组织和实施过程，项目取得的成效，项目如何监管与评估。

（2）评估方法：项目评估方法可参考以下维度，也可以根据项目实施特殊性增加或减少评估维度。接种率：包括目标对象接种率的地区、人群分布情况，是否达到预期目标，存在的不足及原因分析。疫苗效果：包括疫苗免疫效果评估和流行病学效果评估，重点应关注接种人群流行病学保护效果评估。满意度：可从服务供给方和服务需求方两个方面进行评估，也可根据组织实施方案中是否纳入更多责任部门，拓展至更多利益相关方。安全性：可利用被动监测数据进行评估，也可探索利用医疗大数据对疫苗和特定不良反应因果关联性进行分析。

（3）卫生经济学评估：可开展成本效果、成本效益或成本效用评估，可对项目收益进行货币价值转换。健康收益：包括通过项目实施在减少如门诊ILI病例、住院病例、重症或死亡病例，减少医保资金支出、减少聚集性疫情发生等方面的收益。

（4）评估结果：按不同评估维度展示结果，可通过文字、数字、图或表展示。

（5）分析讨论：对主要结果进行总结提炼；比较本研究结果与以往研究结果，如不一致给出差异的来源；分析结果的不确定性及关键影响因素；阐述本研究的优点和局限性；说明本研究结果的适用范围。

（6）评估结论：说明研究结果对于医疗卫生政策有何种影响。

（7）项目执行中的主要问题：说明项目立项、组织、实施及评估中存在的问题。

（8）下一步工作建议：基于本研究结果，指出未来研究方向，提出下一步工作计划，对同行开展同类研究给出建议。

（9）其他：描述未尽事宜。

编写专家组组长：

逯建华（深圳市疾病预防控制中心）

主笔专家：

黄芳（深圳市疾病预防控制中心），谢旭（深圳市疾病预防控制中心）

执笔专家（按姓氏拼音排序）：

郭翔（上海市疾病预防控制中心）、何寒青（浙江省疾病预防控制中心）、黄芳（上海市疾病预防控制中心）、黄勇（广州市疾病预防控制中心）、寇增强（山东省疾病预防控制中心）、罗斌（中山大学中山医学院）、孙立梅（广东省疾病预防控制中心）、索罗丹（北京市疾病预防控制中心）、杨娟（复旦大学公共卫生学院）、杨天池（宁波市疾病预防控制中心）

顾问：

尹遵栋（中国疾病预防控制中心）、彭质斌（中国疾病预防控制中心）、余宏杰（复旦大学公共卫生学院）