本共识拟定题目为"中国成人中枢神经精神狼疮临床实践专家共识（2024版）"。适用于接诊对象为成人的医疗机构。使用人群为诊疗成人患者的临床医师、临床药师和护师。目标人群为成人cNPSLE患者。

主要纳入风湿免疫科、神经科、影像科、临床流行病学等多个学科专家，由指导委员会、共识专家组、秘书组和证据组共同构成。

本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（practice guideline registration for transparency，PREPARE，http：//www.guidelines-registry.cn）进行双语注册（注册号：PREPARE-2024CN281）。计划书由秘书组起草并提交专家组，完成最终计划书撰写。

秘书组成员针对国内外NPSLE指南、管理建议及高质量系统评价进行分析，整理出临床问题清单，然后交由共识指导委员会成员讨论，形成初始临床问题列表，通过调查问卷征询共识专家组成员意见。专家对临床问题是否需要纳入本共识进行评价（1~5分，重要性依次递增：1分=不纳入，2分=可不纳入，3分=不确定，4分=可以纳入，5分=必须纳入）。根据问卷调查及专家评分结果最终确定纳入共识的临床问题。

证据组按照人群、干预、对照、结局的原则对最终纳入的临床问题进行解构和检索，检索中国知网、万方全文数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science等中英文数据库，主要纳入系统评价、Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列等类型的证据。检索时限为从建库至2024年1月20日，发表语言限定中文、英文。完成证据检索后，每个临床问题由2名证据组成员独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，若存在分歧，则共同讨论解决或咨询第3位研究者。

使用系统评价偏倚风险评价工具（AMSTAR）量表^[10]评价系统评价或Meta分析质量，使用Cochrane偏倚风险评价工具^[11]评价随机对照试验（RCT）研究质量，使用纽卡斯尔-渥太华量表^[12]评价队列研究或病例对照研究质量。评价过程由2人独立完成，存在争议时讨论或征求第3位研究人员的意见。

采用GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）证据质量分级系统对证据和推荐意见进行分级，见表1^[13]。对于部分无证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的推荐意见，即良好实践主张（good practice statement，GPS）。

基于证据组提供的证据总结表，同时考虑中国患者偏好与价值观、干预措施成本和利弊后，拟定推荐意见。通过改良的德尔菲方法调查，就推荐意见达成共识。参与共识投票的专家若超过2/3同意该条推荐意见，达成共识；对于未达成共识的推荐意见，根据专家意见进行修改后进行第二轮专家投票，直到达成共识。推荐意见达成共识后，交由共识指导委员会审定通过。

推荐意见达成共识后，共识专家组参考国际指南报告规范与卫生保健实践指南报告条目完成共识初稿撰写，并提交外审组专家审阅，根据其反馈意见对初稿进行修改，形成共识终稿，最后由共识专家组提交指导委员会批准。

本共识发布后将有计划地在全国范围内通过专业期刊、网站和学术会议等多种方式进行推广，组织风湿免疫科等相关领域医务工作者学习相关内容及正确使用方法，并对医疗机构实施共识的效果进行监测，评估共识实施对我国cNPSLE临床决策的影响。

按照国际临床实践指南更新推荐的方法，预计在3~5年内对本共识提出的推荐意见进行更新。

推荐意见1：根据1999年ACR对NPSLE的命名和定义，NPSLE主要有12种中枢神经系统（CNS）的临床表现，分为弥漫性和局灶性两大类（1A）。

1999年ACR提出12种cNPSLE表现，分为弥漫性和局灶性两大类。其中弥漫性包括急性意识混乱、认知功能障碍、精神病、焦虑症和情绪障碍；局灶性则包括脑血管病、癫痫、脱髓鞘综合征、脊髓病、无菌性脑膜炎、头痛（包括偏头痛和良性颅内高压）和运动障碍（如舞蹈病）。以上表现考虑为cNPSLE的前提是其归因于SLE疾病本身活动^[3]。

多个系统性综述和Meta分析显示，cNPSLE的最常见表现是认知功能障碍，但轻度的认知障碍常被忽略。如果去除轻度认知障碍，发病率较高的是脑血管病和癫痫发作（5%~15%）；其次是严重的认知功能障碍、急性意识混乱和精神病（1%~5%）；其余临床表现罕见（<1%）^{[5,14,15,16,17]}。

急性意识混乱是弥漫性表现的较严重类型，特点为急性发作，注意力显著下降，并伴有认知、情绪、情感和/或行为的障碍^[3,5]。局灶性表现中的脑血管病（血栓性/栓塞性脑血管病占该类型的80%以上）和复发性癫痫预后较差^[5]。狼疮性精神病的重要特征是妄想或幻觉，但预后较好。大剂量激素治疗可诱发精神异常，其主要表现为情绪障碍（93%），伴随激素减量而缓解^[3,5]。

部分视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和可逆性后部脑病综合征可能为SLE的CNS表现^[18,19]，需明确病因后确定是否归类为cNPSLE。

推荐意见2：脑脊液及血清学检查对于诊断cNPSLE的特异性有限，需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗结局而定（2B）；脑脊液常规及病原学检测对CNS感染的鉴别诊断有重要作用（1B）；血清中抗磷脂抗体（aPL）、抗核糖体P抗体、抗神经成分抗体阳性对cNPSLE诊断有利（1B）；血清或脑脊液中抗水通道蛋白4（AQP4）、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性需警惕神经脱髓鞘病变（2B）。

SLE患者的CNS症状可能由多种原因引起，故cNPSLE的诊断需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗结局最终确定。

大型队列研究及Meta分析结果均显示：脑脊液检查对鉴别cNPSLE与CNS感染有一定帮助。cNPSLE患者脑脊液常规检测白细胞通常无升高或轻度升高，且以单个核细胞为主，蛋白质增高，氯化物和葡萄糖多正常或轻度降低；而CNS细菌感染患者脑脊液通常多核白细胞增多，葡萄糖显著降低，部分患者可在脑脊液中检测到病原体^[20,21,22]。血清及脑脊液多重聚合酶链反应（PCR）与宏基因组测序可显著提高CNS感染诊断的灵敏度，但特异度不高，需要紧密结合临床实际应用^[23]。一项西班牙的前瞻队列研究提示，近一半的CNS病毒感染患者脑脊液和血清病原学PCR及相关感染抗体检测均阴性^[24]。

cNPSLE患者血清或脑脊液中存在数十种针对神经元表面及胞质、星型胶质细胞表面蛋白、寡突细胞表面糖蛋白、细胞因子及补体的抗体^[25,26,27]。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是谷氨酸的离子型受体，对维持海马正常功能至关重要。约20%的NPSLE患者血清存在NMDAR亚单位NR2A/B的抗体，且该抗体与双链DNA（ds-DNA）存在交叉反应并导致其海马功能障碍^[28,29]；抗γ-氨基丁酸受体（GABAR）抗体常导致难治性癫痫^[30]；血清抗AQP4抗体阳性者常伴发视神经脊髓炎^[31,32]；而血清抗MOG抗体阳性者可伴发急性播散性脑脊髓炎^[33]。

与非神经系统受累的SLE患者相比，cNPSLE患者脑脊液中IL-6水平显著升高^[34,35]。此外，多个研究提示血清抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物与cNPSLE患者中的脑血管事件存在显著相关性。血清抗核糖体P抗体可能与精神病、癫痫发作、情绪障碍等存在一定相关性^[34,36,37]。

推荐意见3：根据SLE神经精神表现类型及检查设备的可及性，选择不同的影像学工具（GPS）。颅脑CT、脑电图、传统的MRI、正电子发射计算机体层显像（PET/CT）及单光子发射计算机断层显像（SPECT）均可用于神经系统结构和功能的评估（2C）。建议首选传统的MRI技术来辅助诊断cNPSLE（2B）。选择脑电图对SLE癫痫发作患者进行评估（2C）。

颅脑CT可发现29%~59%患者的梗死、钙化和脑实质萎缩，但对弥漫性神经心理综合征、脱髓鞘、脊髓炎和血管炎不敏感^[38]。传统MRI（T₁/T₂加权成像、流体衰减反演恢复序列（Flair）、弥散加权成像（DWI）和钆增强T₁加权序列是诊断cNPSLE的首选影像学技术，对脑梗死、脑出血、脑膜和脊髓病变等敏感，有助于排除颅内感染性疾病，也可监测治疗反应。合并静脉窦血栓时，磁共振静脉血管成像（MRV）是其诊断的金标准^[39]。

一项大型多中心队列研究发现59.3%的NPSLE患者脑MRI存在异常，其中小血管病变（SVD）最常见，其次是大血管病变和炎性病变；SVD常见为T₂加权白质高强度信号（WMH）、脑萎缩及微出血等^[40]，WMH常位于额顶叶区皮质下和脑室周围多灶性改变，但缺乏特异性。其他病变还包括侧脑室扩张，少见脑钙质沉着^[41]。一项前瞻性队列研究显示，以MRI评价的cNPSLE患者WMH体积大于非cNPSLE患者；以炎性特征为表现的cNPSLE患者脑总体积、脑白质体积均低于缺血性患者^[42]。

当常规MRI不能满足临床需求时，可进行高级神经影像学检查^[43]，包括磁化传递成像（MTI）^[44]、磁共振波谱成像（MRS）^[45]、扩散张量成像（DTI）^[46]、动态对比增强MRI^[47]、动态磁敏感对比增强^[48]、动脉自旋标记^[49]和放射性核素脑扫描（SPECT或PET/CT）^[50]。

脑电图是SLE癫痫发作的基础工具。局灶性癫痫样放电提示缺血性病灶，弥漫性无序活动提示炎症。典型癫痫样模式通常在颞侧，可预测癫痫复发，有助于指导抗癫痫药物的使用^[47,51]。

推荐意见4：应结合患者的临床症状、体征、实验室和影像学检查对cNPSLE的病情进行综合评估（GPS）。建议使用英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）神经系统指数结合狼疮活动度快速评估（LFA-REAL）的视觉模拟量表（VAS）对cNPSLE的疾病活动度进行评估（2C）。

SLEDAI-2000、欧洲共识狼疮活动测量（ECLAM）、SLE活动测定（SLAM）、BILAG-2004等均是SLE整体疾病活动度评估的重要工具，其中BILAG-2004还可用于评估单个器官/系统的疾病活动度^[52,53]。目前，已有多个临床试验应用BILAG-2004评估SLE患者神经精神疾病活动度^[54]。

BILAG-2004量表评估由SLE引起的近4周内9个器官/系统（包括神经精神系统）的疾病活动度，以及评估该系统病情与前4周相比的变化情况（1=改善，2=不变，3=恶化，4=新发）。其中，CNS-BILAG-2004指数根据CNS的不同表现分为A、B、C、D、E共5个等级（表2）^{[53,55,56,57,58]}，并按等级赋分（A=12，B=8，C=1，D=0，E=0）^[56]。

仅基于量表进行SLE疾病活动度的评估存在一定的局限性。为此，美国狼疮基金会（LFA）制定了一种狼疮活动度快速评估（LFA-REAL）的VAS，用于医生整体评估（PGA），其中包括单独的神经精神系统VAS^[59]。该量表为一段长度100 mm的三等分横线，刻度0~3，分别表示无活动、轻度、中度和重度活动，刻度1.5可作为启动免疫抑制治疗的潜在切点（图1）^[59]。

推荐意见5：cNPSLE的治疗原则为早期、多学科和个性化的管理，制定合理的免疫抑制治疗及抗血小板/抗凝治疗方案，定期随访（GPS）。cNPSLE治疗的短期目标为控制病情，实现临床缓解或低疾病活动度；长期目标为预防复发和中枢神经系统损伤，改善预后和提高生活质量（GPS）。

cNPSLE神经精神表现及混杂因素复杂，临床上早期诊断及治疗仍具有挑战。鉴于cNPSLE病理生理机制的异质性，治疗策略应依据不同机制进行分类处理^[5,60]。

对于SLE引起的活动性、炎症性神经精神疾病应首选糖皮质激素（GC）或联合免疫抑制剂进行治疗^[5,61,62]。对于重症或难治性患者，推荐采用生物制剂、血浆置换及静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）治疗^{[60,63,64,65]}。与aPLs相关的cNPSLE，特别是血栓性脑血管疾病，应实施抗血小板和/或抗凝治疗，以减少血栓事件的发生^[66,67]。

在治疗活动性cNPSLE时，倡导由风湿免疫科医师主导的多学科协作诊疗模式，及时控制病情、诱导缓解及减少神经系统损伤^[5,61,62]。在长期管理中，通过定期随访与监测，适时调整治疗方案，以确保患者长期维持缓解状态，提高生存率和生活质量，实现cNPSLE治疗的长期目标^[5,14,60]。

推荐意见6：对于活动性cNPSLE，推荐使用GC联合免疫抑制剂治疗（1A）。对于轻、中度cNPSLE，建议中等至足量GC治疗，免疫抑制剂可考虑应用吗替麦考酚酯（MMF）（2B）。对于重度cNPSLE，建议优先使用大剂量甲泼尼龙（MP）冲击联合环磷酰胺（CTX）治疗（1B）；难治性cNPSLE可考虑应用利妥昔单抗（2B）、IVIG（2C）及血浆置换（2C）。

活动性cNPSLE的诱导治疗遵循GC联合免疫抑制剂的策略^[60,68]。一项RCT研究显示^[62]，静脉注射MP后序贯口服GC联合静脉注射CTX（0.75 g/m²，每月1次）疗效优于单用GC治疗。

轻、中度cNPSLE（如轻度认知功能障碍等），推荐使用20 mg/d泼尼松口服，根据病情可适当增加剂量，最高不超过1 mg·kg^-1·d^-1。对于重度cNPSLE（如脊髓病、急性意识混乱、癫痫持续状态等），推荐早期大剂量MP冲击治疗（MP 1 000 mg每日1次静脉滴注，连用3~5 d）^[47,69,70]。多项非对照研究及系统综述均报道，利妥昔单抗治疗难治或重度NPSLE有效果，常用方案为间隔2周静脉注射1 000 mg（2次）或每周静脉注射375 mg/m²（4次）^[65,71]。

CTX和MMF是cNPSLE诱导缓解期的常用药物。一项比较MMF和静脉注射CTX的RCT研究事后分析显示^[72]，2种药物治疗对于cNPSLE患者均有缓解效果，差异无统计学意义。考虑到钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）潜在的神经毒性，在cNPSLE的鉴别诊断及治疗中应给予充分关注^[73,74,75]。

病例报告研究显示，贝利尤单抗治疗NPSLE可能有效且安全^[76,77]，但对其复发无明确保护作用^[54]。目前关于泰它西普和阿尼鲁单抗在cNPSLE中的作用尚缺乏确切的证据。

虽然有研究报告了鞘内注射地塞米松（DXM）及甲氨蝶呤（MTX）可提高临床缓解率（88.9%和91.7%），并与高生存率及低复发率相关^[78,79,80]，但由于MTX对敏感个体具有神经毒性^[81,82]，DXM单独鞘内注射更为安全。部分观察性研究及病例报告研究显示，血浆置换、IVIG可能对cNPSLE临床缓解起到一定作用，可作为难治性或重度cNPSLE的联合治疗^[63,83]。

推荐意见7：当cNPSLE病情达到缓解后，推荐在免疫抑制剂[MMF、硫唑嘌呤（AZA）等]维持下，GC逐渐减量，建议尽可能降至维持剂量≤5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他GC（1B）。

一项观察性研究显示，NPSLE患者在GC联合MMF诱导缓解基础上，GC逐渐减量，1年时泼尼松维持剂量为5~10 mg/d，应答率从3个月时的53.22%上升到96.15%^[84]。另一项针对cNPSLE的长期（86±51）周开放性研究中，经GC及CTX诱导缓解治疗后，GC逐渐减量至泼尼松5~10 mg/d，联合AZA维持治疗，所有患者对此疗法均有应答，平均应答时间为（44±28）d，观察周期内复发率仅为8%（1/13）^[85]。以上研究提示，MMF或AZA联合小剂量GC是cNPSLE维持期治疗的有效选择。

一项关于SLE停用激素后复发情况的Meta分析纳入了17项研究，分析SLE患者激素停药后器官受累情况^[86]。所纳入的382例患者中有36例患者出现神经系统受累，发病率为9.42%。与GC继续治疗相比，GC停药虽未增加NPSLE的发病风险，但对于既往已患NPSLE患者完全停用GC仍有争议^[86]。

此外，观察性研究发现抗疟治疗是SLE患者神经系统受累，尤其是癫痫发作的保护性因素，也是SLE停药复发和死亡的保护性因素^[87]，在无禁忌的情况下，建议所有缓解期cNPSLE患者使用羟氯喹。不同研究关于HCQ减量或停药的数据结果不一致，故缓解期患者是否减少HCQ剂量应根据个体情况而定^[60]。

推荐意见8：对于aPL阳性的cNPSLE患者，建议抗血小板治疗，以降低血栓事件的发生风险（1B）。当存在血栓性脑血管疾病相关表现时，建议应用标准强度维生素K拮抗剂[目标国际标准比值（INR）2.0~3.0]治疗（1B）。

前瞻性队列研究显示，狼疮抗凝物是SLE患者血栓形成最重要的危险因素^[88]。多项研究显示，同种aPL中IgG型抗体阳性患者血栓形成风险最高^[89,90]。目前缺乏针对aPL阳性NPSLE患者抗血小板和抗凝治疗的高质量研究证据。多个国际指南均推荐当NPSLE表现与aPL有关时，特别是在血栓性脑血管病时，需要抗血小板和/或抗凝治疗^[5,57,91]。

前瞻性队列研究及荟萃分析显示，低剂量阿司匹林（LDA，100 mg/d）可使aPL阳性SLE患者发生血栓的风险明显降低，且无严重出血事件^[92,93]。另有一项在aPL阳性患者中进行的为期5年的RCT研究显示，LDA与LDA联合低强度华法林治疗相比，血栓发生率差异无统计学意义，但华法林的安全性和耐受性较差^[94]。综上，抗血小板对于持续中或高滴度aPL阳性的cNPSLE血栓形成可能具有一级预防作用。

在aPL阳性SLE脑血管病患者的二级预防方面，应考虑应用标准强度维生素K拮抗剂（VKA，目标INR 2.0~3.0）治疗。一项针对SLE相关APS的回顾性队列研究报告了单用华法林治疗的血栓复发率（30.6%）明显低于单用LDA治疗的患者（57.1%）^[95]。两项针对APS患者的RCT研究发现，高强度华法林治疗（目标INR 3.1~4.5）在预防复发性血栓事件方面并不优于标准强度治疗（目标INR 2.0~3.0），且出血的风险更高^[96,97]。

在标准强度VKA治疗时发生复发性动、静脉血栓形成的APS患者，可以考虑提高INR目标至3.0~4.0，或联合LDA或改用低分子肝素^[98]。几项针对抗磷脂综合征（APS）的RCT研究发现，与华法林相比，应用新型口服抗凝药患者发生动脉血栓形成事件的风险更高^[99,100,101]。

一项前瞻性研究显示，停用抗凝治疗显著增加aPL阳性患者血栓复发的风险^[102]。国际指南推荐对于低风险分层（中低滴度、单一类型和非持续性aPL阳性）并有可逆性因素的APS患者，抗凝治疗时间为3~6个月，对于高风险分层（多次、多种类或持续高滴度aPL阳性）或没有可逆性因素的患者应长期抗凝治疗^[98,103]。以上结果对aPL阳性的cNPSLE患者抗栓治疗具有借鉴作用。

推荐意见9：频繁癫痫发作的cNPSLE患者可考虑长期抗癫痫治疗（2D）；伴明显情绪障碍和精神症状的患者可考虑抗焦虑、抗抑郁和抗精神病药物及心理治疗（2D）；奥氮平、利培酮和阿立哌唑常用于治疗SLE患者的偏执妄想或视听幻觉（2D）。

cNPSLE患者单次或不频繁的癫痫发作不需要抗癫痫治疗。存在以下特征则考虑抗癫痫治疗：≥2次间隔至少24 h的非诱发性发作；严重脑损伤；与发作有关的颅脑MRI结构性异常；局灶性神经系统体征；部分性发作和癫痫样脑电图^[5]。治疗首选丙戊酸，初始推荐口服丙戊酸钠缓释片10~15 mg·kg^-1·d^-1，随后递增至20~30 mg·kg^-1·d^-1；拉莫三嗪或左乙拉西坦可作为替代治疗^[104,105]。终止癫痫持续状态发作，首选地西泮10~20 mg静脉缓慢推注，之后可序贯80~100 mg静脉滴注（12 h）。替代治疗可考虑使用氯硝西泮、苯巴比妥、丙戊酸或左乙拉西坦^[106]。

焦虑及抑郁的一线药物包括艾司西酞普兰（10 mg/d）、帕罗西汀（20 mg/d）和度洛西汀（40~60 mg/d）^[107,108]。在狼疮相关的精神病的治疗中，奥氮平、利培酮和阿立哌唑常用于治疗SLE患者的偏执妄想或视听幻觉^{[109,110,111]}。另有前瞻性研究显示，进行6个月的心理干预后，SLE患者的焦虑及抑郁症状均得到良好改善^[112]。

推荐意见10：对于活动性SLE相关横贯性脊髓炎患者，建议大剂量GC冲击治疗（1A）；免疫抑制剂首选CTX（1B），无法耐受CTX者可选择MMF（2B）；当横贯性脊髓炎为NMOSD的脊髓表现时，可优先考虑使用利妥昔单抗（2C）；鞘内注射DXM和MTX可作为有效的补充治疗方法（2C）；重症或难治性的患者，可考虑使用利妥昔单抗、IVIG和血浆置换（2C）。

SLE相关脊髓炎患者中21%~48%合并NMOSD^[113]，20%~60%患者aPL阳性^[114]，故在开启治疗前建议筛查AQP4及aPL，并且充分除外感染。

横贯性脊髓炎5年内复发率可达36%，预后不良的高危因素包括长节段脊髓病变、严重肌力下降或括约肌功能障碍^[114,115]。目前治疗首选静脉GC冲击治疗（MP 1 000 mg每日1次静脉滴注，连用3~5 d）序贯泼尼松0.5~1.0 mg·kg^-1·d^-1或等效剂量的其他GC^[5]。对于预后不良高危患者，起病早期（前2周）进行GC冲击治疗，可显著改善预后^[114,116]。免疫抑制剂建议首选静脉CTX，可有效降低疾病的复发^[62]。若患者无法耐受CTX，可选择MMF^[114]。当横贯性脊髓炎为NMOSD的脊髓表现时，应用萨特利珠单抗（IL-6R拮抗剂）、利妥昔单抗、伊奈利珠单抗（CD19单抗）或依库珠单抗（补体C5抑制剂）可显著降低疾病复发率^{[117,118,119,120,121,122]}。

此外，有研究显示鞘内注射DXM及MTX可以明显改善预后，尤其是对于脑脊液中蛋白质水平升高的患者^[79,80]，但仍需充分考虑MTX潜在的神经毒性。对于难治性的患者，可以考虑使用利妥昔单抗^[117,118]或血浆置换^[5]。重症SLE相关横贯性脊髓炎患者应用IVIG联合治疗可有效减轻症状^[119]。

cNPSLE是我国SLE患者预后不良的重要因素之一，早期诊断、规范治疗是改善患者长期预后和提高生存率的关键。本共识以循证医学证据为基础，参考了国际上已公开发表的指南和管理建议，并结合我国临床实践情况，特别是纳入了源自我国的临床研究文献证据，针对我国成人cNPSLE诊治中的问题给出推荐与建议，弥补了国际指南并不完全适应我国临床实践的不足。本共识将对提高我国cNPSLE的诊疗水平，规范临床实践起到重要的指导作用，从而使广大的cNPSLE患者获益。