精神分裂症是一种慢性、高复发性、高致残性疾病。虽然大多数患者在首次发作时，其阳性症状经过抗精神病药治疗后基本得到控制，但是在随后的发展中复发十分常见[1]。复发不仅仅是症状的再次出现，还伴随着大脑的神经可塑性降低、灰质体积减少，导致患者的社会功能、人际关系和生活质量显著下降，从而加剧病情的恶化[2]。因此，维持抗精神病药的治疗以预防复发是精神分裂症的治疗关键，也是决定患者预后和社会功能损害程度的核心因素[3]。
近期多项荟萃分析和大型真实世界的队列研究显示，抗精神病药长效针剂（long-acting injectable, LAI）相比于口服抗精神病药可显著降低患者的住院率，是预防复发的重要治疗策略[4,5,6]。但是长效针剂的临床使用偏低，常在患者反复发作、病程迁延、趋于难治时才使用[7]。而近期的研究数据显示，在病程早期接受长效针剂治疗的患者，其住院率、治疗中断率均显著低于接受口服抗精神病药治疗的患者[8,9]，并且从首次诊断到使用长效针剂的时间间隔越短，患者的住院率和1年随访期内的总体治疗花费也越低[10]。
随着多种第二代抗精神病药长效针剂的相继研发上市，逐渐积累了相关临床研究数据及使用经验，但是目前教科书和治疗指南中对长效针剂的介绍相对滞后，对长效针剂的实际临床应用问题也缺乏具体建议。由此，介绍长效针剂的新近疗效、安全性数据，基于循证医学数据对长效针剂的实际临床应用问题给予专家建议具有临床实用意义。
在中华医学会精神病学分会精神分裂症协作组的组织下，15位来自不同单位、具有不同专长背景的精神科专家组成了制订《抗精神病药长效针剂治疗精神分裂症的专家共识》（以下简称共识）的专家组。专家组以"antipsychotic OR neuroleptic""schizophrenia""depot OR long acting OR microsphere OR decanoate OR palmitate OR enanthate"为关键词，检索时间截至2018年12月，对PubMed数据库进行系统检索。对检索文章进行汇总分析后，提炼出19项常见的长效针剂临床使用问题。通过网络问卷调查的形式，在2018年的海峡两岸精神病学年会上邀请与会医生对这19项问题的重要性进行评分，以判断这些问题对规范使用长效针剂的重要性，1分代表完全不重要，9分代表非常重要。回收有效问卷137份，根据评分结果遴选出得分最高的前10项问题，在第一次专家共识讨论会上经由专家组讨论后，确定最终纳入共识中讨论的临床问题。
专家组成员对这10项临床问题分别进行系统文献检索，对检索到的文献根据研究类型对结果进行归纳总结，分析后形成初步的推荐建议。在第二次专家共识会上，针对存在争议、文献数据不完全一致的问题，呈现其现有研究数据及推荐建议。再由所有专家组成员对草拟的推荐建议进行匿名投票。参考法国《抗精神病药长效针剂在重性精神障碍患者中的使用和管理指南》的投票规则，采用0~9分的十点评分法[11]。0分为"明确反对"，9分为"非常同意"。对投票结果进行描述性统计分析，包括每个评分项的投票人数及百分比。根据专家的投票结果确认共识点和推荐级别，详细的评分及推荐级别规则见表1。
2004—2013年，包括美国精神病学会、世界生物精神病学会联合会等多个协会推出的精神分裂症治疗指南中均推荐长效针剂用于治疗依从性不佳导致反复发作的精神分裂症患者，或当患者偏好长效针剂治疗时也推荐使用[12,13,14]。但新近的临床研究结果提示，长效针剂的使用不应该只限于反复发作、依从性明确不佳的患者，而是可以在病程的各个阶段，尤其在病程早期就可以考虑使用[15]。目前仅加拿大精神病学会发表的《成人精神分裂症药物治疗指南》中强调需考虑精神分裂症反复发作的特点，在病程各个阶段，尤其提倡在病程早期启用长效针剂治疗[16]。针对目前各个指南中对适用人群推荐的不一致性，15位专家组成员对相关研究数据进行了汇总，并在此基础上进行投票。
针对急性期患者，赞同（投7~9分）使用第二代抗精神病药长效针剂治疗的比例为11/15（73.3%），而仅2/15（13.3%）同意第一代抗精神病药长效针剂用于急性期治疗。针对维持期患者，14/15（93.3%）的专家赞同第二代抗精神病药长效针剂用于维持期治疗。但对于第一代抗精神病药长效针剂，专家投票结果的一致性较第二代长效针剂低。9/15（60%）的专家赞同第一代抗精神病药长效针剂可用于维持期，但也有1/15（6.7%）的专家明确反对（投0分）、2/15（13.3%）倾向于不同意（投1~3分）。故结合研究数据和专家投票结果：
•第二代抗精神病药长效针剂可作为急性期和维持期精神分裂症患者的一线治疗策略（Ⅰ）。
•第一代抗精神病药长效针剂在第二代抗精神病药疗效不佳时，可考虑作为二线治疗策略（Ⅱ）用于急性期患者的治疗。在维持治疗期，若患者偏好或者出于价格顾虑，第一代抗精神病药长效针剂也可作为一线治疗策略考虑（Ⅰ）。
首次发作时和病程早期均被认为是精神分裂症治疗的关键窗口期[12,17]。目前对"精神分裂症病程早期"尚未有统一的操作性定义。APA将病程早期定义为"首次精神分裂症发作后的5年之内"[12]，临床上通常将首次诊断5年以内、发作次数小于3次的患者视为病程早期患者[17]。对于这两类患者人群，根据新近发表的研究结果，大部分专家赞同第二代抗精神病药长效针剂用于治疗首次发病患者和病程早期患者，投7~9分的专家比例分别为14/15和13/15。与之对比，仅有3/15和4/15的专家赞同第一代抗精神病药长效针剂用于治疗首次发病和病程早期患者。结合研究数据和专家投票结果：
•第二代抗精神病药长效针剂可作为一线治疗策略用于精神分裂症首次发病患者和病程早期患者的治疗（Ⅰ）。考虑到疾病的高复发性特点，提倡在病程早期启用第二代抗精神病药长效针剂的治疗。
•第一代抗精神病药长效针剂对于首次发病患者和病程早期患者，仅作为三线治疗策略考虑（Ⅲ）。
自氟奋乃静庚酸酯1966年问世以来，目前已研发了多种第一代和第二代抗精神病药的长效针剂。第一代和第二代抗精神病药，不仅在药效动力学上存在一定差异，在针剂的制作工艺上也存在差异。第一代抗精神病药长效针剂均通过将活性药物成分与脂肪长链通过酯键联合，在芝麻油等油质溶剂中配制而成，因此注射反应/疼痛较为明显；而第二代抗精神病药长效针剂通过采用微球或者纳米晶体等新型技术，改善了颗粒的水溶性，使它们均可在水溶剂中配制，显著降低了注射部位的疼痛/反应，注射操作也更为简单[18]。每一种长效针剂的注射特点和用法用量都存在一定差异，使用前应遵照各长效针剂说明书中的用法用量和操作规定进行给药注射。目前已有的常见抗精神病药长效针剂的特征和用法用量见表2。我国目前已上市的第二代抗精神病药长效针剂包括注射用利培酮微球、每月注射1次的棕榈酸帕利哌酮（paliperidone palmitate 1-month，PP1M）和每3个月注射1次的棕榈帕利哌酮酯（paliperidone palmitate 3-month，PP3M）。
第二代抗精神病药长效针剂的特征及用法用量
第二代抗精神病药长效针剂的特征及用法用量
| 项目 | 氟哌啶醇癸酸酯 | 氟奋乃静癸酸酯 | 利培酮微球 | 奥氮平双羟萘酸盐 |
|---|---|---|---|---|
| 适应证（美国) | 长期非肠道抗精神病药治疗的精神分裂症患者 | 长期非肠道抗精神病药治疗（如慢性精神分裂症) | 精神分裂症、双相Ⅰ型障碍 | 精神分裂症 |
| 适应证（中国) | 精神病的维持治疗 | 用于急、慢性精神分裂症；对单纯型和慢性精神分裂症的情感淡漠和行为退缩症状有振奋作用；也适用于拒绝服药者及需长期用药维持治疗的患者 | 急性/慢性精神分裂症，其他精神病性症状 | N.A. |
| 注射部位 | 肌肉注射 | 肌肉注射 | 三角肌/臀肌 | 臀肌 |
| 起始剂量 | 50 mg | 12.5~ 25.0 mg | 25.0 mg | 210 mg(每2周)或300 mg(每2周)或405 mg(每4周) |
| 维持剂量 | 50~100 mg；300 mga | 12.5~100.0 mg | 25 mg（可上调，最高不超过50 mg） | 150 mg(每2周)或210 mg(每2周)或300 mg(每2周)或300 mg(每4周)或405 mg(每4周) |
| 注射频率 | 4周1次 | 说明书中未明确规定 | 2周1次 | 2周或1个月1次 |
| 起始治疗是否需补充口服药b | 否 | 否 | 是 | 否 |
| 注射液重装配置c | 是 | 是 | 是 | 是 |
| 冷藏储存d | 否 | 否 | 是 | 否 |
| 注射后留观e | 否 | 否 | 否 | 是（3 h） |
| 项目 | PP1M | PP3M | 阿立哌唑-水合物 | 月桂酰阿立哌唑 |
|---|---|---|---|---|
| 适应证（美国) | 精神分裂症、分裂情感障碍 | 接受PP1M充分治疗至少4个月的精神分裂症患者 | 精神分裂症、双相Ⅰ型障碍的维持期治疗 | 精神分裂症 |
| 适应证（中国) | 精神分裂症的急性期和维持期 | 接受PP1M充分治疗至少4个月的精神分裂症患者 | N.A. | N.A. |
| 注射部位 | 三角肌（前2针）/臀肌 | 三角肌/臀肌 | 三角肌/臀肌 | 三角肌（441 mg）/臀肌 |
| 起始剂量 | 第1针：150 mg eqf；第2针：100 mg eq | 最后1针PP1M剂量的3.5倍 | 400 mg | 441、662、882或1 064 mg |
| 维持剂量 | 75 mg eq（可在25~150 mg eq范围调整） | 175~525 mg eq | 300或400 mg | 441、662、882或1 064 mg |
| 注射频率 | 1个月1次（第2针与第1针间隔1周） | 3个月1次 | 1个月1次 | 1个月1次；6周（882 mg）或8周（1 064 mg)1次 |
| 起始治疗是否需补充口服药b | 否 | 否 | 是 | 是 |
| 注射液重装配置c | 否 | 否 | 是（双腔注射器已上市） | 否 |
| 冷藏储存d | 否 | 否 | 否 | 否 |
| 注射后留观e | 否 | 否 | 否 | 否 |
注：PP1M为棕榈酸帕利哌酮；PP3M为棕榈帕利哌酮酯；N.A.为该长效针剂尚未在国内上市；aFDA批准的关于氟哌啶醇癸酸酯的说明书中治疗精神分裂症的剂量为50~100 mg，但是文献中提及的最高使用剂量可达300 mg/4周[19]；b初始启用长效针剂治疗时，根据针剂的药代动力学特征和药物释放的程度，是否需要在初始治疗时同时服用同活性成分的口服药物，以确保药物浓度在治疗浓度范围之内；c针剂注射之前是否需要配制注射液（将活性成分放入专门溶剂中溶解配置，再转移到注射器）；d注射液的储藏条件是否要求冷藏储存；e药监局是否对药物注射后有留观要求；f剂量按照帕利哌酮计算，mg eq为帕利哌酮当量
专家组成员一致同意，当需要将患者正在服用的口服抗精神病药换成长效针剂时，需要考虑以下因素：如患者的临床特征和目前的治疗效果、目前服用的口服药剂量及治疗时间、口服药和需要更换的目标长效针剂的药效动力学和药代动力学特点（Ⅰ）。
具体而言，若患者当前使用的口服抗精神病药治疗效果满意，但考虑到疾病的高复发性和长期维持治疗的便利性，患者考虑将口服药更换为长效针剂治疗时，若该口服药已有长效针剂的剂型，则可参考长效针剂说明书的用法用量进行替换，若该口服药尚无长效针剂剂型，则需要重新选择适用于患者临床特征的长效针剂。目前不同长效针剂疗效差异的头对头比较研究数量较少，仅有的几项研究中并未发现不同长效针剂治疗精神分裂症患者存在疗效差异[19]。因此，13/15（86.7%）的专家赞同患者的临床特点、长效针剂的不良反应谱和针剂的注射特点是选择长效针剂时重要的考虑因素（Ⅰ）。若患者仍处于急性期，则应充分考虑急性期治疗的需要，宜选择不需要在起始治疗阶段补充口服抗精神病药治疗以确保血药浓度稳定以及急性期研究证据充分的药物，例如PP1M或者奥氮平长效针剂。选择长效针剂时需要考虑的因素见表3。
选择抗精神病药长效针剂治疗时需要考虑的因素
选择抗精神病药长效针剂治疗时需要考虑的因素
| 考虑因素 | 长效针剂的选择 | |
|---|---|---|
| 患者的临床特点（如处于急性期） | 考虑起始治疗阶段不需要补充口服药治疗的长效针剂，如PP1M和奥氮平长效针剂，以增强治疗方便性及提高患者依从性 | |
| 考虑选择有充足急性期治疗数据的长效针剂，如PP1M | ||
| 长效针剂的不良反应谱 | 如与代谢相关的不良反应为患者的主要关注点，则避免选择奥氮平长效针剂，可以考虑选择阿立哌唑长效针剂、PP1M和利培酮长效针剂 | |
| 长效针剂的注射特点 | 若注射的方便性是患者的关注点，则可考虑： | |
| 起始治疗阶段不需要补充口服药治疗的长效针剂，如PP1M和奥氮平长效针剂 | ||
| 注射后不需要留观的长效针剂，如帕利哌酮长效针剂、利培酮长效针剂、阿立哌唑长效针剂 | ||
| 有多种剂量规格选择，可依据患者特点调整治疗剂量的长效针剂 | ||
| 不需要冷藏贮存、不需要配置注射液的长效针剂 | ||
| 注射间隔更长的长效针剂 | ||
注：PP1M为棕榈酸帕利哌酮
对于选定的长效针剂，若患者既往使用过该长效针剂的口服剂型治疗，则可参考长效针剂的用法用量并选择适合的换药策略进行替换。若患者既往没有使用过该长效针剂的口服药，宜先服用含长效针剂活性成分的口服药，以确定患者对该分子的耐受性。在理想情况下，可在使用口服药足剂量足疗程治疗且充分确定患者对该类活性成分药物的疗效、耐受性的情况下，换用同活性成分的抗精神病药长效针剂，以确保平稳过渡。若患者需要在急性期尽早换用长效针剂治疗，在参考了长效针剂在急性期治疗的随机对照试验中的操作流程后，11/15（73.3%）的专家同意耐受性的确定可使用含长效针剂活性成分的口服药的最低治疗剂量，时间为该口服药的5个半衰期（Ⅰ）。以PP1M为例，若患者既往未经口服利培酮/帕利哌酮治疗，宜先服用利培酮/帕利哌酮片剂，以确定患者对帕利哌酮分子的耐受性，可服用帕利哌酮缓释片的有效治疗剂量6 mg/d，因帕利哌酮的终末半衰期约为23 h，则服药5 d以明确其耐受性。
确定患者的耐受性后，需选择适合患者的换药策略。目前抗精神病药的替换策略主要有以下3种[20]：（1）直接替换；（2）交叉滴定；（3）重叠后停药（overlap discontinuation）；见图1。2017年一项荟萃分析中纳入采用不同换药策略的随机对照试验，比较直接替换策略与交叉滴定或重叠后停药策略的疗效及耐受性差异[21]。虽然该荟萃分析中并未发现不同换药策略在PANSS和全因退出率上差异有统计学意义[21]，但这并不意味着每例患者可任意选择一种换药策略，而需要综合考虑当前口服药的剂量及治疗时间、药代动力学因素（包括口服药和长效针剂的达峰时间、半衰期、对代谢酶的影响）和药效动力学（受体结合特征）等多项因素。例如，当患者需要从口服奥氮平换到PP1M时，因奥氮平对组胺能和胆碱能受体有较高的亲和性，而帕利哌酮在治疗剂量范围几乎不作用于组胺能和胆碱能受体，由此换药宜选择交叉滴定或者重叠后停药策略。分析换药策略的荟萃分析也发现，采用交叉滴定或重叠后停药策略换药的患者，其异常不自主运动评分有低于直接替换策略的趋势[21]。在换药策略的选择上，加拿大精神科医生和精神药理学家开发了一个药物替换的在线工具SwitchRx（https://www.switchrx.ca/），该工具提供了不同抗精神病药的换药策略，可供临床医生参考。
若患者在使用长效针剂治疗过程中出现症状波动，专家组成员一致同意应首先探寻导致患者出现症状波动的因素，并根据不同的因素做出相应处理（Ⅰ）；表4。
长效针剂使用过程中导致症状波动的潜在影响因素及应对措施
长效针剂使用过程中导致症状波动的潜在影响因素及应对措施
| 潜在影响因素 | 可能的问题 | 应对措施 |
|---|---|---|
| 诊断的正确性 | 精神分裂症的诊断是否正确，是否误诊 | 仔细评估并重新做出诊断和鉴别诊断 |
| 其他共患疾病 | 患者是否有其他共患疾病，正在服用其他药物 | 考虑其他共患疾病对长效针剂治疗效果的影响，考虑药物-药物相互作用的可能性 |
| 社会心理因素 | 患者是否有物质依赖/滥用问题 | 处理物质依赖/滥用问题，提供心理教育/支持 |
| 患者最近的生活改变/创伤/应激 | 心理干预/治疗 | |
| 长效针剂的注射 | 长效针剂的启用时间和方式（是否需负荷剂量起始，是否需合并口服药起始） | 确保长效针剂的启用符合说明书规定 |
| 长效针剂是否正确注射（注射部位/针头选择/是否充分振摇） | 确保针剂的保存和注射符合说明书规定 | |
| 上一次长效针剂的注射时间/剂量 | 若存在长效针剂漏用，应尽快按照说明书规定重启长效针剂治疗 | |
| 出现症状波动的时间次数 | 考虑上调长效针剂的治疗剂量或缩短注射间隔 | |
| 长效针剂的不良反应 | 患者的临床症状波动是病情恶化/复发，还是混淆了长效针剂的不良反应 | 仔细评估患者目前的临床症状、不良反应，包括性质、出现时间、严重程度等；对症处理不良反应 |
| 前一种药物的撤药反应 | 患者的临床症状波动是病情恶化/复发，还是混淆了前一种药物的撤药反应 | 仔细评估患者目前的临床症状、不良反应，包括性质、出现时间、严重程度等；对症处理撤药反应，或适当恢复其治疗剂量并缓慢撤药 |
若潜在影响因素已排除，或者已做了相应处理但患者的症状仍不能有效控制，11/15（73.3%）的专家赞同可参考图2的流程建议，并结合患者的实际临床治疗情况进行处理（Ⅰ），也可以优先考虑增加长效针剂的治疗剂量或适当缩短注射周期。若患者的症状仍然持续，且长效针剂已使用至最高治疗剂量，则建议进行血药浓度监测。若该患者的血药浓度偏低，考虑合并小剂量同活性成分的口服抗精神病药，并密切观察评估；若血药浓度已达或超过有效治疗浓度的上限但症状仍持续，则可考虑更换目前使用的长效针剂，换至其他不同作用机制的抗精神病药，或者在原长效针剂治疗的基础上，联合其他不同作用机制的口服抗精神病药治疗。常见抗精神病药长效针剂在治疗剂量下的稳态血药浓度峰值参见表5和表6[22,23,24]。
常见抗精神病药长效针剂在治疗剂量下相应注射部位的稳态血药浓度峰值
常见抗精神病药长效针剂在治疗剂量下相应注射部位的稳态血药浓度峰值
| 长效针剂 | 治疗剂量（mg eq） | 血药浓度峰值（ng/ml) | |
|---|---|---|---|
| 三角肌注射 | 臀肌注射 | ||
| PP1Ma | 50 | 19.4 | 16.7 |
| 75 | 28.0 | 24.4 | |
| 100 | 36.4 | 31.8 | |
| 150 | 52.9 | 46.4 | |
| PP3Ma | 175 | 20.8 | 18.8 |
| 263 | 30.2 | 27.2 | |
| 350 | 39.1 | 35.2 | |
| 525 | 56.4 | 50.9 | |
注：PP1M为棕榈酸帕利哌酮；PP3M为棕榈帕利哌酮酯；a剂量按照帕利哌酮计算，mg eq为帕利哌酮当量
常见抗精神病药长效针剂在治疗剂量下相应的活性成分稳态血药浓度峰值
常见抗精神病药长效针剂在治疗剂量下相应的活性成分稳态血药浓度峰值
| 长效针剂 | 治疗剂量 | 血药浓度峰值（ng/ml) |
|---|---|---|
| 利培酮微球 | 25 mg | 利培酮4.7, 9-OH-利培酮14.4 |
| 50 mg | 利培酮9.7, 9-OH-利培酮24.3 | |
| 75 mg | 利培酮15.4, 9-OH-利培酮29.6 | |
| 阿立哌唑长效针剂b | 300 mg | 阿立哌唑269,脱氢阿立哌唑74.7 |
| 400 mg | 阿立哌唑316,脱氢阿立哌唑89.4 | |
| 奥氮平双羟萘酸盐 | 300 mg/2周 | 奥氮平46.1 |
| 300 mg/4周 | 奥氮平47.6 | |
| 氟哌啶醇癸酸酯 | 100 mg | 氟哌啶醇4.54 |
| 氟奋乃静癸酸酯 | 25 mg/2周 | 氟奋乃静1.5 |
注：阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的血药浓度值为平均值，其他长效针剂的血药浓度峰值为中位数值
虽然长效针剂与口服抗精神病药的联合使用在临床上较为常见[25]，但比较这两类治疗策略对患者获益程度影响的研究较少，目前仅检索到3项回顾性研究，且研究结果并不一致[25,26,27]。未检索到比较长效针剂单药治疗相对于两种长效针剂联合治疗效果的研究，仅检索到个别在难治性精神分裂症患者中联合使用两种长效针剂的病例报道，故现有研究数据不足以支持两种长效针剂联合使用作为一种常规治疗策略。综合以上研究结果，11/15（73.3%）的专家赞同长效针剂使用期间，应遵循单一用药原则（Ⅰ）。若患者因症状波动等原因确实需要联用口服抗精神病药，建议在开始联用前对患者进行全面地评估，以明确需要干预的靶症状，从而合理选择联用药物。需要考虑的因素包括联用药物对靶症状的疗效及安全性，患者是否耐受，以及联用药物和目前正在使用的长效针剂是否存在药物相互作用等，并应进行密切评估[28]。若长效针剂已使用至最高治疗剂量仍需联合治疗，在此情况下12/15（80%）的专家同意在长效针剂与其他抗精神病药联合使用前和使用期间，考虑进行药物的血药浓度监测（Ⅰ）。
长效针剂的不良反应谱通常与其口服药物的不良反应谱相似。2016年发表的1项大型荟萃分析中比较了口服抗精神病药与其活性成分相同的长效针剂在安全性和耐受性上的差异[29]。纳入荟萃分析的16项研究共报道了119类不良事件，其中115项不良事件的发生率在口服药组和长效针剂组差异并无统计学意义；并且2组在因不良事件而退出研究的患者比例、≥1次不良事件发生率等主要安全性指标上差异均无统计学意义[29]。因此长效针剂的常见不良反应及其处理可参照口服抗精神病药的常见不良反应及其处理方案。
锥体外系不良反应（extrapyramidal symptoms，EPS）是抗精神病药的常见不良反应，其发生与多巴胺D2受体的阻断密切相关，临床表现包括急性肌张力障碍、类帕金森综合征、静坐不能、迟发性运动障碍等[3]。高效价的第一代抗精神病药的EPS发生率较高，研究数据显示其急性肌张力障碍的发生率约为15%，静坐不能为15.9%~24.8%，类帕金森综合征的发生率为21.1%~29.3%，迟发性运动障碍的年化发病率为5.3%~7.8%[30,31]；而第二代抗精神病药的急性肌张力障碍的发生率较低（1.4%~6.4%），静坐不能（3.3%~14.2%）、类帕金森综合征（2.4%~12.1%）和迟发性运动障碍（年化发病率2.0%~3.1%）的发生率也低于第一代抗精神病药[30,31]。第2版《中国精神分裂症防治指南》[3]及2018年发表在World Psychiatry的综述[32]中对EPS的处理措施给出了详细建议（见表7），14/15（93.3%）的专家赞同参照该治疗流程对长效针剂引起的EPS进行处理（Ⅰ）。
常见EPS的处理方案
常见EPS的处理方案
| EPS | 预防 | 治疗 |
|---|---|---|
| 急性肌张力障碍 | 选择引起EPS少的药物；从小剂量开始治疗，加量要慢，逐步加量 | 口服或肌肉注射抗胆碱能药物，肌肉注射药物后未能缓解可在30 min后重复使用;抗组胺药物;苯二氮 |
| 类帕金森综合征 | 选择引起类帕金森症状少的药物；加量要慢，逐步加量 | 减少抗精神病药的治疗剂量;换用第二代抗精神病药;联用抗胆碱能药物 |
| 静坐不能 | 选择引起静坐不能少的药物；加量要慢，逐步加量 | 减少抗精神病药的治疗剂量;换用影响小的第二代抗精神病药;联用β受体阻滞剂（普萘洛尔30~60 mg/d),心动过缓、有相关禁忌证的患者慎用;联用抗胆碱能或苯二氮 |
| 迟发性运动障碍 | 选择引起迟发性运动障碍少的药物，评估危险因素 | 第一选择是抗精神病药减量;第二选择是缬苯那嗪（valbenazine）或d氘代丁苯那嗪（eutetrabenazine）;第三选择是银杏叶提取物或氯硝西泮 |
注：EPS为锥体外系不良反应
代谢综合征是第二代抗精神病药的常见不良反应，严重影响患者的服药依从性，较大程度上增加了心血管疾病和糖尿病的风险，成为抗精神病药治疗中亟需重视的问题[3]。代谢综合征的处理可参考精神分裂症协作组撰写的《精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识》[33]。
高催乳素血症也是抗精神病药引起的一种较为常见的不良反应[3]。一般认为，抗精神病药通过拮抗下丘脑-结节漏斗通路的D2受体而阻断了多巴胺的神经传递，从而降低了对催乳素的抑制作用，使得催乳素释放增加[34]。相关临床症状是由于催乳素直接作用于靶组织，或通过下丘脑-垂体-性腺轴间接作用于靶组织所致，男女表现不同，女性症状包括闭经或月经不调，男性症状包括乳腺发育和少精症。溢乳、不孕不育、痤疮和性功能障碍两性均有可能发生。虽然催乳素水平升高是性功能障碍的一个重要原因，但这些症状也可能与疾病本身或心理社会因素相关。高催乳素血症可能长期导致多种健康问题，包括体重增加、骨密度降低/骨质疏松和骨折，但是抗精神病药的作用目前尚不清楚，因为精神疾病患者的生活方式这一因素也与这些健康问题的发生有关。有初步证据表明，高催乳素血症导致子宫内膜癌、前列腺癌、垂体瘤、免疫抑制、心血管疾病和抑郁症的风险增加；然而，这还有待于规范设计的前瞻性研究进一步证实[34]。不同个体的催乳素水平存在差异，并受多种环境因素和实验室检测条件的影响，但在健康个体中女性的催乳素水平一般<28.3 ng/ml （<600 mU/L），男性一般<16.5 ng/ml（<350 mU/L）。抗精神病药所致的高催乳素血症，血催乳素水平通常在25~100 ng/ml，个别抗精神病药引起血催乳素水平>200 ng/ml[34]。第一代抗精神病药均易导致高催乳素血症，而第二代抗精神病药则不同药物之间存在差异[3]。2017年，Grigg等[34]对2010—2016年发表的针对高催乳素血症的处理流程的国际指南进行了汇总分析，并在此基础上提出了分别针对男性和女性患者的处理流程建议。该建议中提倡在抗精神病药治疗前即测量患者的催乳素水平，以获得其基线数值方便后续对比监测。若患者在后续治疗中，催乳素水平高于正常上限，则需进行鉴别排查。若排除了其他可能导致催乳素水平增高的影响因素，确定是抗精神病药所致高催乳素血症，则根据患者当前是否有催乳素水平增高的相关临床症状分别处理。若患者仅存在催乳素水平增高而无相关临床症状，则暂时不需处理而需要进行密切监测；若患者存在相关临床症状，则建议参考流程建议进行处理[34]。12/15（80%）的专家赞同参考该流程建议处理抗精神病药长效针剂所致的高催乳素血症（Ⅰ）。对男性和女性患者的处理流程建议见图3和图4。
在老年受试者（65岁以上）和年轻成人（18~64岁）受试者中几类常见的第二代抗精神病药长效针剂的药代动力学参数并未发现存在差异，因此仅考虑年龄这一影响因素时，不需要调整长效针剂的治疗剂量。但是由于肝、肾功能损害在老年患者人群中较为常见，建议根据老年患者的肝肾功能，参考各药品说明书考虑调整长效针剂的治疗剂量。
目前所有抗精神病药长效针剂均无治疗儿童或青少年精神分裂症患者的适应证。以"（long acting OR long-acting OR depot）AND antipsychotic AND（adolescence OR adolescent OR pediatric OR child OR children）"为关键词，仅在PubMed数据库搜索到5项研究和6篇病例报道，且缺乏高质量的RCT证据。同样目前所有抗精神病药均无治疗围产期女性患者的适应证。以"（long acting OR long-acting OR depot）AND antipsychotic AND （pregnancy OR pregnant）"为关键词，仅搜索到3篇报道孕期使用长效针剂的案例报道。故目前尚无高质量研究证据支持长效针剂在这几类患者人群中的使用。
任何一种治疗措施如果不被患者使用或接受，其临床有效性均无从谈起。在强调以患者为中心的医疗实践中，关注患者对治疗的需求和态度更是建立治疗联盟的关键。抗精神病药长效针剂是治疗精神分裂症的一种重要治疗策略，甚至在实际临床情境中长效针剂相比于口服药在长期治疗中能更为显著地降低患者的复发风险[4,5,6,9,10]。但是，长效针剂的临床应用偏低，在美国仅约13%的精神分裂症谱系障碍患者使用长效针剂治疗[35]，在国内长效针剂的使用率不足3%；而有研究显示50%~75%的精神分裂症患者在2年的随访期内存在服药依从性问题，且依从性差是导致这些患者复发或再次入院的主要风险因素[36]。
尽管许多临床医生认为患者不愿意接受针剂注射治疗是长效针剂临床应用偏低的主要原因，但瑞士1项调研显示，79%无长效针剂治疗经验的患者报告他们从未被医生告知存在长效针剂这一治疗策略[37]；在同一项调研中，虽然75%的医生报告他们告知了患者长效针剂可作为一种治疗方法，但他们的患者仅有33%感觉确实被告知了[37]。最近的一项调研中分析了美国的社区精神卫生诊所中，医生向患者介绍长效针剂这一治疗选择时的沟通方式，结果发现大部分医生以一种负面态度介绍长效针剂，在这种沟通方式下仅有33%的患者愿意接受长效针剂治疗。而在1周后的电话随访中，当研究者以更为积极的方式沟通长效针剂时，96%原先被医生认为不愿意接受长效针剂治疗的患者表示愿意尝试治疗[38]。由此可见，医患沟通以及沟通的方式可显著影响患者对治疗措施的态度。
Kane等[35]近期在美国多个社区精神卫生诊所开展了1项考察长效针剂治疗精神分裂症病程早期患者的研究，该研究在入组阶段筛查了576例患者，仅14.4%的患者明确拒绝接受长效针剂这一治疗方式，而大部分病程早期患者愿意接受长效针剂治疗。该项研究显示，以下沟通要点有助于提高患者对长效针剂的接受度。首先，需重视疾病教育，让患者理解精神分裂症容易反复发作的疾病特点及其危害；其次，需告知患者坚持药物治疗的重要性和不依从的可能后果；第三，需告知患者药物治疗策略包含口服药治疗和长效针剂治疗这几类治疗策略；第四，需告知患者使用长效针剂的潜在临床益处；另外，医生还需了解长效针剂的临床应用，可回答患者对此提出的相关问题。这一新近发表的文献提示，即使对于传统观念中认为的不易接受长效针剂治疗的病程早期患者，在充分和积极的医患沟通之下，大部分患者均愿意接受长效针剂的治疗，这可为我国长效针剂的临床应用提供参考。
参与本共识撰写及讨论的专家：司天梅[国家精神心理疾病临床医学研究中心&卫生部（北京大学）精神卫生重点实验室北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所]；许秀峰（昆明医科大学附属第一医院精神科）；李晓白（中国医科大学附属第一医院精神医学科）；李毅（武汉市精神卫生中心）；李涛（四川大学华西医院精神科）；刘铁榜（深圳康宁医院精神科）；梅其一（苏州广济医院精神科）；杨甫德（北京回龙观医院）；唐宏宇[国家精神心理疾病临床医学研究中心&卫生部（北京大学）精神卫生重点实验室北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所]；焦志安（山东省立医院心理咨询科）；谭庆荣[空军军医大学第一附属医院（西京医院）心身科]；王高华（武汉大学人民医院精神科）；郝伟（中南大学湘雅二医院精神科）；徐一峰（上海市精神卫生中心）；李凌江（中南大学湘雅二医院精神科）
志谢 重大新药创制—精神药物大规模随机对照临床研究设计与智能评价方法项目（2018ZX09201014-006）对本文在文献整理方面给予的支持
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
